Циклоспорин при атопическом дерматите у собак

Автор: Руппель В. В., к.в.н., ветеринарный врач-дерматолог. Ветеринарная клиника неврологии, травматологии и интенсивной терапии, г. Санкт-Петербург.

Сегодня каждый врач, занимающийся дерматологической практикой в ветеринарной медицине, знает о таком лекарственном средстве, как циклоспорин, и обладает собственным опытом по его применению. Очевидно то, что многие пациенты получили облегчение и полное исцеление от недугов благодаря циклоспорину. Что же это за средство? Кто его разработчик? Как оно работает? Где его применять? Есть ли побочные эффекты и какие? На ряд этих вопросов мы постараемся ответить в рамках данной короткой статьи. 
Циклоспорин представляет собой жирорастворимый циклический метаболит гриба Tolypocladium inflatum gams, состоящий из 11 аминокислот. Изначально препарат был разработан компанией Novartis International AG  (вторая в мире по своей величине транснациональная фармацевтическая корпорация) на основе растительного масла. Однако эта лекарственная форма имела низкую биодоступность, поэтому ее применение для лечения собак и кошек не было рекомендовано. В дальнейшем препарат был модифицирован (ультрамикронизирован), вследствие чего его биодоступность стала удовлетворительной. Сегодня для применения в ветеринарии используется препарат «Атопика» (Atopica). Он выпускается в капсулах, содержащих 10, 25, 50 и 100 мг циклоспорина. Очевидно, свое название препарат получил по аналогии с основным заболеванием, для лечения которого он применяется, – атопическим дерматитом. Однако область применения препарата не ограничивается только этой проблемой. 

Механизм действия циклоспорина 

В Т-клетках активация Т-клеточного рецептора повышает количество внутриклеточного кальция, действующего через кальмодулин для активации кальциневрина. После этого кальциневрин дефосфорилирует и воздействует на ядерный фактор активированных Т-лимфоцитов (nuclear factor of activated T-cells: NFAT), который, в свою очередь, движется в ядро Т-клеток и повышает активность генов, кодирующих IL-2 и иные, родственные ему цитокины. 
Циклоспорин блокирует функции Т-клеток. Он связывается с цитоплазматическим белком циклофилином (так называемым иммунофилином) Т-лимфоцитов. Этот комплекс – циклоспорин-циклофилин – ингибирует кальциневрин, тем самым препятствуя его дефосфорилированию и последующей активации NFAT, дальнейшему проникновению NFAT в клеточное ядро и генной транскрипции, возникающей вслед за этим проникновением. Это приводит к ингибированию продукции лимфокинов, при этом не происходит должного высвобождения интерлейкинов, в результате эффекторная функция Т-клеток снижается. Считается, что основным эффектом воздействия циклоспорина является ингибирование продукции цитокинов, вырабатываемых активированными Т-лимфоцитами, а именно интерлейкина-2 (IL-2), интерлейкина-4 (IL-4) и фактора некроза опухоли (tumor necrosis factor; TNF-alpha). 
Не происходит должной активации не только хелперных и цитотоксических Т-лимфоцитов, как уже было отмечено, но также макрофагов и моноцитов. 
Следствием снижения уровня продукции цитокинов является также нарушение активации различных воспалительных клеток. Возникает неполноценная пролиферация тучных клеток и эозинофилов, укорачивается период их жизни, а также ухудшается процесс дегрануляции мастоцитов. Кроме того, у пациентов, принимающих циклоспорин, в эпидермисе определяется меньшее количество клеток Лангерганса (антигенпрезентирующих клеток) в отличие от тех пациентов, которые его не получают. Следовательно, презентация того или иного антигена Т-лимфоцитам становится неполноценной. Наконец, циклоспорин изменяет функцию кератиноцитов, что приводит к снижению продукции цитокинов этими эпидермальными клетками1-5.

Область применения циклоспорина 

Применение циклоспорина исследовали для лечения атопического дерматита (АД) у собак. Этот препарат оказался очень эффективным, что сравнимо с эффектом от применения глюкокортикоидов. Кроме того, в отличие от глюкокортикоидов циклоспорин может не отменяться до проведения кожных тестов у собак с АД (равно как и до серологических тестов)6.  Хотя циклоспорин чаще всего применяют при лечении АД у собак, есть и иные состояния, при которых он может быть весьма эффективен. Так, к примеру, его использовали при лечении аденита сальных желез и перианальных свищей у немецких овчарок7-11. В практике автора также имеется положительный клинический опыт на фоне применения циклоспорина при этих состояниях (эффект варьировался от хорошего до отличного). 
Опубликованы хорошие клинические результаты, полученные при использовании циклоспорина для лечения персидских кошек, страдающих идиопатическим лицевым дерматитом12. У автора нет опыта применения этого лекарственного средства при данном заболевании.
Описано также использование циклоспорина при идиопатическом стерильном панникулите, проявляющемся в виде свищей (так называемых метатарсальных фистул), локализованных на метатарсальных подушечках у веймаранеров13. В практике работы нашей клиники нам не встречалась такая патология именно у данной породы собак, но мы сталкивались с несколькими клиническими случаями у немецких овчарок. Эффект, полученный от лечения, был отличным, а поддерживающая терапия заключалась в дальнейшем использовании циклоспорина каждые 48 часов (и реже) в дозе 5 мг/кг (рис. 1А, 1Б, 1В). 
Описано использование этого средства и для терапии идиопатического стерильного узелкового панникулита14, оно рекомендовано также для лечения синдрома стерильной гранулемы/пиогранулемы15. В нашей практике не было случаев лечения циклоспорином идиопатического стерильного узелкового панникулита, но в текущий момент мы проводим терапию поступившему в клинику восьмилетнему ротвейлеру в связи с синдромом стерильной пиогранулемы, и эффект от лечения пока удовлетворительный.

У автора был единственный опыт применения циклоспорина в монорежиме для лечения кошки с листовидной пузырчаткой. Такой выбор был обусловлен тем, что у животного стали развиваться тяжелые осложнения в результате применения глюкокортикостероидов (ГКС). Хороший результат, скорее, являлся просто клиническим везением, нежели был обусловлен какой-либо закономерностью, поскольку обычной рекомендацией для циклоспорина является его назначение вкупе с ГКС (рис. 2).

Также мы пробовали использовать циклоспорин для лечения собаки с дискоидной волчанкой в связи с тем, что такролимус при его местном нанесении был неэффективен. В этом клиническом случае после применения циклоспорина был получен отличный результат (рис. 3). Индукционная доза составила 7 мг/кг ежесуточно, а поддерживающая терапия – 5 мг/кг каждые 72 часа. Мы удостоверились в том, что ремиссия при таком режиме применения не является случайностью, так как попытка отмены препарата привела к развитию рецидива.

При атопическом дерматите мы использовали циклоспорин как у собак, так и у кошек. Начальная оральная дозировка циклоспорина составляла 5 мг/кг/сутки для собак и 7 мг/кг/сутки для кошек при аллергических заболеваниях. В литературе рекомендуется дача препарата натощак, что предполагает лучшую его биодоступность. По нашему наблюдению, эффективность циклоспорина не изменяется, если его давать и после приема пищи.
Следует отметить, что при атопическом дерматите могут возникать такие тяжелые клинические проявления, как пододерматиты, хронические пролиферативные отиты, акральные гранулемы. Циклоспорин является лекарственным средством выбора для лечения этих клинических состояний, сопутствующих данной проблеме и сопровождающихся пролиферативными изменениями. Хороший эффект, надо полагать, связан с тем, что циклоспорин препятствует клеточной инфильтрации тканей.
Помимо этого, при аллергических процессах у кошек к частым клиническим проявлениям относится комплекс эозинофильной гранулемы, в том числе индолентная язва, которая для владельцев этих животных выглядит пугающе. Циклоспорин купирует клинические проявления эозинофильной гранулемы у кошек.

Возможны ли побочные эффекты на фоне применения циклоспорина?

У людей описано множество осложнений в связи с применением циклоспорина, достаточно взять в руки инструкцию к препарату, чтобы в этом удостовериться. У собак нет таких осложнений, и, вероятно, это связано с межвидовыми отличиями в метаболизме и перераспределении препарата в тканях. Печеночный метаболизм у собак происходит быстро, и лекарственное средство перераспределяется в основном в тканях кожи, печени и почек (у кошек фармакокинетика менее изучена). 
Поскольку циклоспорин преимущественно метаболизируется системой цитохрома Р450, то его следует с осторожностью применять совместно с такими препаратами, как кетоконазол, дилтиазем, циметидин, фенобарбитал, рифампицин, для метаболизма которых необходимы те же самые пути (система цитохрома Р450). Впрочем, были отработаны схемы, согласно которым кетоконазол давали собакам в средней дозе 13,6 мг/кг/сутки, что позволяло снизить дозу циклоспорина на 75 %. Это, в свою очередь, предполагает снижение стоимости терапии циклоспорином16. Тем не менее при данной комбинации (кетоконазол + циклоспорин) оптимальным является осуществление мониторинга состояния печени у таких пациентов (используются сывороточные тесты для контроля печеночных ферментов).
Среди побочных эффектов при приеме циклоспорина отмечаются рвота, диарея, папилломатоз, гиперплазия десен (она обратима после отмены препарата; рис. 4), гипертрихоз (мы наблюдали единственный подобный случай в нашей практике при лечении атопического дерматита у голден-ретривера), пиодермия. Следует отметить, что большинство из перечисленных побочных эффектов являются крайне редкими (например, исключением являются рвота и диарея). Так, по результатам одного из исследований, почти у ⅔ от общего количества обследуемых пациентов имелся хотя бы один эпизод рвоты, диареи или отказ от корма в период дачи циклоспорина17, поэтому в период лечения циклоспорином при необходимости могут быть использованы те или иные противорвотные средства, в частности упоминается об эффективном применении метоклопрамида в дозе 0,1–0,5 мг/кг дважды в день. Рассматриваются также возможность снижения суточной дозы циклоспорина или ее распределение на несколько приемов в течение дня и вариант дачи препарата с кормом. В большинстве случаев рекомендуемые меры оказываются полезными для достижения возможности дальнейшего применения циклоспорина. Однако в некоторых случаях, к сожалению, подобные меры не дают ожидаемого эффекта: рвота или диарея у пациентов все же сохраняются. 
Папилломатозные поражения на коже ассоциированы с вирусом. В своей практике автор наблюдал эту проблему у двухгодовалого лабрадора с атопическим дерматитом, получавшего в качестве терапии циклоспорин (рис. 5). После отмены препарата произошла спонтанная ремиссия – папилломы исчезли. 

Ввиду того что циклоспорин обладает иммуносупрессивным действием, теоретически может усиливаться риск развития неоплазии. Но пока на этот счет нет убедительных данных, и авторы некоторых публикаций вполне обоснованно считают, что для этого нужны дополнительные серьезные исследования. 
Циклоспорин может ингибировать p-гликопротеин, поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном использовании циклоспорина и авермектинов у тех пациентов, которые по каким-либо причинам могут нуждаться в таком сочетании лекарственных средств. 
Кошки, как и собаки, в целом хорошо переносят циклоспорин, но и у них тоже могут быть расстройства пищеварения. Помимо этого, у кошек были описаны случаи острого токсоплазмоза18, поэтому рекомендуется обследовать кошек на наличие IgG к Toxoplasma gondii до начала применения препарата. Мы всегда проводим эти исследования до назначения циклоспорина, а также обследуем таких кошек на предмет носительства медленных инфекций – вирусного лейкоза и иммунодефицита. 

Дозы циклоспорина. Когда наблюдать клинический эффект?

Как уже было отмечено выше, начальные дозы для терапии аллергических заболеваний (в частности, атопического дерматита) составляют 5 мг/кг/сутки для собак и 7 мг/кг/сутки для кошек. Если речь идет об иммуноопосредованных и аутоиммунных заболеваниях, в таких случаях, как показывает практика, индукционная доза может быть увеличена до 10 мг/кг. 
Клинический эффект от применения циклоспорина чаще всего наблюдается через 3–4 недели с момента начала лечения препаратом. По достижении ремиссии желательно осуществлять попытку постепенного снижения дозировки циклоспорина до 2,5 мг/кг каждые 48 часов19. 

Выводы

• Ветеринарный препарат «Атопика» (Atopica) (действующее вещество – циклоспорин) является важным с точки зрения клинического использования в практике ветеринарного врача, так как его применение может быть весьма эффективным при большом количестве заболеваний. 
• Препарат безопасен, поскольку большинство побочных эффектов возникают крайне редко и носят временный характер, что позволяет использовать его для долгосрочной терапии.

Литературные источники: