Генетические исследования на атопический дерматит
5. Научные данные об атопическом дерматите в обосновании практических действий педиатра
Аллергенные и неаллергенные триггеры атопического дерматита
Генетические основы атопического дерматита и их практический учет
Данные литературы совершенно определенно указывают на то, что установление риска развития атопических заболеваний вполне возможно. Уже сложилось понимание того, что наличие атопии по материнской линии значительно повышает риск развития атопического заболевания у ребенка, а если больны оба родителя, риск для потомства унаследовать предрасположенность к атопическим заболеваниям и их проявлению — чрезвычайно высок. Сложность проблемы связана с тем, что генетическую предрасположенность к атопии определяет значительное число факторов. Об этом свидетельствую и молекулярно-генетические исследования, и клинико-статистические наблюдения. Среди молекулярно-генетических исследований наибольшее число касается роли интерлейкинов (IL), в особенности IL-4 и IL-13, других цитокинов, дендритных клеток, клеток Лангерганса (если речь идет об атопическом дерматите) и многих других факторах, участие которых могло предполагаться в патогенезе атопического дерматита и других атопических заболеваний.
Многочисленные результаты молекулярно-генетических исследований позволяют говорить как о генетической предрасположенности к атопическому дерматиту, так и о том, что факторов, от которых зависит патогенез, а, следовательно, и предрасположенность, может быть достаточно много.
[В генетическую предрасположенность к аллергии вовлечено множество различных генов, что обеспечивает системный или локальный аллергический ответ. Установлено, что первичным триггером иммунных ответов являются специализированные антигенпредставляющие дендритные клетки (DC), а в коже эту функцию выполняют клетки Лангерганса [73], [74]. В запуск молекулярных механизмов атопии вовлечено значительное число генов, которые инициируют Th-2 поляризацию и соответствующую последующую цепь событий, включая IL-4 кластер на хромосоме 5q3l-33. Такие цитокины, как SCF, TNF, TG играют важную роль, так как обеспечивают передачу сигналов с дендритных клеток на T лимфоциты. Однако все сигналы Т и В лимфоцитов требуют процессинга и презентации антигена (включая MHC Класс II) и вовлечения специальных костимуляторных молекул, что также играет немаловажную роль. Существуют новые данные о роли клеточных молекул адгезии (например VCAM-1) и хемокинов. Определены локусы IL-4 и IL-13 (Chr 5q) и их полиморфных рецепторов (Chr 16 и Chr X). Эти цитокины взаимодействуют как с форменными элементами (например, с эпителиальными клетками и фибробластами) так и с T- и B-клетками. Идентифицированы и другие гены — кандидаты на роль основных в патогенезе атопии, такие как HLA, TNF, (Chr 6), хемокины и их рецепторы, FcR1, (Chr 11q), химаза тучных клеток, энзимы лейкотриен-генерируемого механизма бета-2-адренорецептора. Генетические исследования выявили такие гены — кандидаты, обнаружение которых позволяет предполагть, что атопический дерматит имеет общую генетическую основу с другими аллергическими болезнями. В этой связи представляла особенный интерес роль хромосомы 5q31-33, так как она содержит кластер семейства генов цитокинов, таких как IL-3, IL-4, IL-5, IL-13, и GM-CSF, которые экспрессируются Th 2 клетками. [74]. Сравнение с помощью метода «case control» позволило предположить генотипическую ассоциацию между T аллелью полиморфизма региона промотера гена IL-4 (Т аллель ? 590C/T) и атопическим дерматитом. Так как T аллель ассоциирована с повышенной активностью промотера гена IL-4 в сравнении с C аллелью, это предполагает, что генетические различия в активности транскрипции гена IL-4 влияют на предрасположенность к атопическому дерматиту. Hershey с соавторами сообщил об ассоциации атопического дерматита с мутацией повышенной функции IL-4R-?. Авторы предположили, что аллель R576 может предрасполагать индивидуумов к аллергическим заболеваниям путем усиления сигнальной функции рецептора. В целом эти данные поддерживают концепцию, что экспрессия гена IL-4 играет критическую роль в проявлении атопического дерматита [75]. В дополнение к этой инфомации было сообщено об ассоциации атопического дерматита с функциональным звеном мутации ? — субъединицы рецептора IL-4. При атопическом дерматите также может наблюдаться функциональная мутация промотера региона C-C хемокина RANTES и IL-13 – кодирующего региона. Регион, кодирующий IL-13- вариант также ассоциирован с повышенным уровнем общего сывороточного IgE и атопическим дерматитом, что поддерживает концепцию о ключевой роли IL-13 в некоторых иммунологических характеристиках этого заболевания [76]. Локусы предрасположенности к атопическому дерматиту определили еще два исследования (genome-wide linkage). Связь с атопическим дерматитом была обнаружена на хромосоме 3q21, то есть на регионе, который кодирует костимуляторные молекулы CD80 и CD86, вовлеченные в активацию T-клеток. В то же время на хромосомах 1q21 и 17q25 идентифицированы локусы, которые тесно связаны с регионами, имеющими связь с псориазом. Таким образом, атопический дерматит подвержен также влиянию генов, которые модулирую реакцию кожи независимо от аллергических механизмов. При атопическом дерматите идентифицированы другие гены-кандидаты, контролирующие активность T лимфоцитов как индивидуально (ADAM33), так и в генных кластерах (5q, 6p, 11q13, 12q15-24.1, 14q) и ассоциированные с атопией, но их значение в патогенезе этого заболевания остается неясным. [77], [78], [79], [80].]
Приведенные выше результаты молекулярно-генетических исследований позволяют с полной уверенностью считать атопический дерматит заболеванием безусловно наследуемым. Однако генетическая предрасположенность “на молекулярном уровне” абсолютно доказана только для респираторной аллергии — у больных бронхиальной астмой на хромосоме 11q13 идентифицирован ген “атопии” (IgE-ответа) [81], [82]. Однако все, что касается молекулярно-генетических исследований при атопическом дерматите, коль скоро они не дали однозначного ответа о главном локусе, ответственном за проявление болезни, как при бронхиальной астме, мы должны учитывать все данные, и, в первую очередь, результаты контролируемых клинико-статистических исследований для того, чтобы четко и окончательно уяснить себе: атопический дерматит – заболевание наследуемое.
Итак, для практического врача необходимо получить ответы и на три вопроса:
- Является ли атопический дерматит безусловно наследуемым заболеванием?
- Наследуется предрасположенность именно к атопическому дерматиту или орган — мишень заболевания не зависит от того, как проявлялась аллергия в предшествующих поколениях?
- Какое практическое значение имеет информация о генетической предрасположенности к атопическому дерматиту?
1. К настоящему времени получен достаточный объем данных о генетической предрасположенности к атопическим заболеваниям, основанный на клинических исследованиях. Эта информация приобретена в результате исследования близнецов, сбора родительского анамнеза. Тем не менее, обилие независимых, но воспроизводимых, клинических исследований, получающих большое число косвенных подтверждений наследуемости атопических заболеваний, позволяет с высокой степенью уверенности говорить о том, что все атопические заболевания имеют в своей основе особый, наследуемый тип иммунной реакции на антигенные воздействия. Это положение в равной степени относится к атопическому дерматиту.
[Частота конкордантности атопического дерматита у монозиготных близнецов составляет 72% в сравнении с 23% у дизиготных [83]. В 56% наблюдений детей с атопическим дерматитом один из родителей страдал атопическим заболеванием [84]. 42% родственников первой линии пациентов с атопическим дерматитом имеют атопию [85]. ]
Можно привести результаты, по меньшей мере, еще двух десятков подобных исследований, подтверждающих наследуемость атопического дерматита.
2. В одном из эпидемиологических исследований, проведенных еще в 1986 году, установлено: если оба родителя имеют атопический дерматит — у 81% их детей также диагностируется это заболевание. Среди монозиготных близнецов 86% имеют атопический дерматит, если болен сибс. Разница в частоте встречаемости атопического дерматита среди монозиготных и дизиготных близнецов оказалась очень значительной. У дизиготных близнецов риск “дублирования“ атопического дерматита составил только 21%, а это, как известно, равно риску у сибсов — недвойняшек [86]. Риск того, что у детей разовьется атопический дерматит существенно повышается, если их родители также больны атопическим дерматитом (родители не больны — риск 10%; 1 родитель болен — риск 50%; оба родителя больны — риск 75%) [83], [85]. Исследование генетического риска атопии у школьников Мюнхена и Южной Баварии выявило, что дети, у которых один из родителей страдал атопическим дерматитом, имели больший риск развития этого заболевания (odds ratio 3.4), чем дети, у которых один из родителей страдал аллергическим ринитом (odds ratio 1.4) или бронхиальной астмой (odds ratio 1.5) [87]. Uehara and Kimura обследовали 270 взрослых с атопическим дерматитом и обнаружили, что 60% их детей также страдали этим заболеванием. Частота атопического дерматита у детей была 81% когда оба родителя имели атопический дерматит, 59% — когда один из родителей имел атопический дерматит, а другой – респираторную атопию, и 56% — когда у второго родителя не наблюдалось атопического заболевания [84].
На основании подобных исследований, большинство из которых отразить в Документе не представляется возможным, следует говорить о том, что наследуется не только предрасположенность к атопическим заболеваниям, но и к атопическому дерматиту непосредственно.
3. Доказательную информацию о наследуемости атопического дерматита трудно переоценить. Теперь педиатр в своей каждодневной практике может использовать эту информацию для того, чтобы:
- диагностировать атопический дерматит с определенной вероятностью, если родители больного ребенка страдают атопическим заболеванием и, с еще большей вероятностью, если один из родителей страдает атопическим дерматитом, и с максимальной вероятностью, если оба родителя страдают атопическим дерматитом
- предлагать своевременные меры по первичной и вторичной профилактике атопического дерматита в семьях, имеющих предрасположенность к атопическому дерматиту, где рождения ребенка ожидают или родившийся ребенок еще не имеет симптомов дерматита
- более доказательно обосновывать свои действия перед пациентом или его родителями по профилактике и лечению атопического дерматита
- применять в своей работе современные, доказанные контролируемыми исследованиями, методы терапии атопического дерматита, основанные на представлении о молекулярно-генетических механизмах его возникновения и развития
Иммунологические основы возникновения и хронизации аллергического воспаления кожи при атопическом дерматите
Терминология и классификация: трансформация взглядов
Атопический дерматит и другие заболевания – как формулировать диагноз
Литература
Источник
Тот факт, что определить риск развития атопических заболеваний можно на основе информации о генетической предрасположенности, не вызывает сомнения благодаря большому количеству исследований в этой области. Так, давно доказано, что атопия у обоих родителей указывает на чрезвычайно высокий риск подобных заболеваний и для ребенка. Исследования и клинические наблюдения дают основание утверждать, что генетическая предрасположенность к атопии зависит от многих факторов: чаще всего выделяют существенную роль интерлейкинов (в частности, IL-4 и IL-13), клеток Лангерганса, дендритных клеток.
Однако при всем разнообразии атопических заболеваний (аллергический ринит, аллергический конъюктивит, крапивница и многие другие) абсолютно доказанной можно считать только высокую вероятность наследования респираторной аллергии (бронхиальной астмы). У пациентов, страдающих этой болезнью, выделен конкретный ген атопиии.
В данной статье мы рассматриваем генетические основы атопического дерматита. Сейчас активно ведутся молекулярно-генетические исследования, целью которых является поиск главного локуса этого заболевания. В этой статье мы коснемся трех основных вопросов касательно наследуемости атопического дерматита, ответы на которые важны для практикующего врача — дерматолога или косметолога.
Доказано ли, что атопический дерматит — наследуемое заболевание?
Клинические исследования, касающиеся вопроса генетической предрасположенности к атопическим заболеваниям, в большинстве своем проводились с помощью близнецового метода генетики. Так, согласно данным, собранным детским врачом-аллергологом Шульцем-Ларсеном, конкордантность атопического дерматита у монозиготных и дизиготных близнецовых пар составляет 73% против 23% соответственно.
Еще одним методом исследования атопических дерматитов является генеалогический, в частности, на основе родительского анамнеза. В связи с этим можно упомянуть исследование Uehara and Kimura, согласно которому, у 60% взрослых с данным заболеванием им страдали и их дети.
Таким образом, несколько десятков независимых клинико-статистических исследований косвенно указывают на наличие генетической предрасположенности к возникновению атопических болезней. Все подобные заболевания связаны с определенной иммунной реакцией на аллергены (антигены).
Можно ли утверждать о наличии предрасположенности не только к атопическим заболеваниям в целом, но и конкретно к атопическому дерматиту?
Несмотря на упомянутые выше клинические исследования, остается открытым вопрос: можем ли мы на их основе сделать вывод о генетических основах непосредственно атопического дерматита? Или же тот факт, что “мишенью” заболевания оказывается именно кожа, не определяется конкретным проявлением аллергии у родителей и в предыдущих поколениях?
В уже упомянутом выше исследовании Uehara and Kimura (были обследованы 270 родителей с атопическими заболеваниями) была выявлена также следующая закономерность. В случае, если у обоих родителей наблюдался именно атопический дерматит, частота его выявления у детей составила 81%. Этот процент снижался до 59%, если у второго из родителей был выявлен не дерматит, а респираторная атопия. В тех же случаях, когда второй родитель не страдал никакими атопическими заболеваниями, процент детей с атопическим дерматитом составлял 56%.
Проведенное в 1992 году исследование генетических основ риска атопии у школьников показало: odds ratio (отношение шансов развития, OR) атопического дерматита составил 3.4 у тех школьников, один из родителей которых страдал именно этим заболеванием. В тех случаях, если у родителя наблюдался другой тип аллергического заболевания, OR атопического дерматита значительно снижался — до 1.5 при бронхиальной астме и 1.4 при аллергических ринитах.
Эти исследования, также как и десятки других, позволяют нам утверждать, что существует непосредственная предрасположенность не просто к атопическим заболеваниям в целом, а конкретно к атопическому дерматиту.
Какова практическая ценность знаний о наследуемости этого заболевания?
Что именно даёт информация о генетической предрасположенности к возникновению атопического дерматита, если говорить о работе практикующего педиатра? Теперь врач может:
определять степень вероятности при диагностике заболевания у ребенка: такая вероятность возникает при наличии у родителей любого вида атопических заболеваний и существенно возрастает, если один или два родителя страдают именно атопическим дерматитом. В случае, если оба родителя больны, вероятность является максимальной.
рекомендовать уместные профилактические меры для детей, попадающих в группу риска по возникновению атопического дерматита, даже в тех случаях, если у него еще не проявились симптомы заболевания. При этом рекомендации врача будут иметь под собой доказательную базу, обосновывающую эти рекомендации перед родителями.
ориентироваться на самые эффективные подходы к терапии заболевания, которые основаны на знаниях о молекулярно-генетических истоках его возникновения.
Источник
УДК 616-056.3+575
ВОПРОСЫ ИММУНОПАТОЛОГИИ И ГЕНЕТИКИ АТОПИЧЕС КОГО ДЕРМАТИТА
Л.П. Белозоров
Институт дерматологии и венерологии АМН Украины
РЕЗЮМЕ
Дана характеристика иммунопатологических особенностей атопического дерматита, результатами собственных исследований показано, что наряду с высоким уровнем 1§р для заболевания характерно повышение концентрации циркулирующих иммунных комплексов, свидетельствующее о повышении антигенной нагрузки вследствие усиления действия экзогенных и эндогенных антигенов, одним из важных источников которых являются обсеменяющие кожу микроорганизмы. Анализируются литературные данные о генетике атопического дерматита и локализации генов, связанных с этим заболеванием.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: атопический дерматит, циркулирующие иммунные комплексы, генетика.
Атопический дерматит — хроническое воспалительное заболевание кожи, проявляющееся кожным зудом и лихенификацией, характеризующееся ранним развитием, хронически рецидивирующим течением и семейной предрасположенностью. У 80% больных атопическим дерматитом обнаруживается значительное повышение суммарного ^Е. специфических ^Е и выраженные реакции немедленного типа на ингаляционные и пищевые аллергены. У 50% больных дерматит сочетается с проявлениями респираторной атопии — бронхиальной астмы или аллергического ринита [1,2].
Важное значение генетических факторов в патогенезе атопического дерматита подчеркивается многочисленными клиническими данными, конкордантность по атопическому дерматиту у монозиготных близнецов составляет 0,75, а у дизиготных — 0,25 [3].
Генетико-эпидемиологические исследова-
ния выявили значительное увеличение частоты атопического дерматита (детской экземы) в течение последних 20 лет. В Голландии частота атопического дерматита в популяции, рожденной в 1965-1969 годах, составляла 6%, а рожденной в 1975-1979 — 12% [3].
Обострения атопического дерматита могут провоцироваться различными антигенными воздействиями. Далеко не всегда удается объяснить это специфической сенсибилизацией, часто таким образом проявляется сниженная толерантность к дополнительной антигенной нагрузке. В проведенных нами исследованиях о высоком уровне антигенной нагрузки у больных атопическим дерматитом свидетельствовало значительное повышение концентрации циркулирующих иммунных комплексов, высаливаемых 2,5% и 3,5% раствором поли-этиленгликоля 6000 (табл. 1).
Таблица 1
Показатели ЦИК различного размера при атопическом дерматите (в единицах оптической плотности)
Конц-ия ПЭГ Г руппа Показатель Доноры Атопический дерматит, обострение Атопический дерматит, ремиссия
0-2,5 % ПЭГ Уровень ЦИК 20,26 ± 1,98 41,9 ± 5,19* 30,0 ± 3,93
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
Число случаев с высоким уровнем ИК в % 21,7 ± 8,6 70,0±14,49* 50,0 ± 20,41
Число случаев с низким уровнем ИК в % 13,04 ± 7,02 10,0 ± 9,48 15,8 ± 15,2
2,5-3,5% ПЭГ Уровень ЦИК 35,3 ± 4,67 51,4 ± 8,66 * 31,17 ± 8,27
Число случаев с высоким уровнем ИК в % 21,73 ± 4,67 50,0±15,8 * 15,8 ± 15,2
Число случаев с низким уровнем ИК в % 13,04 ± 7,02 10,0 + 9,48 33,3 ± 19,48
р < 0,05 по сравнению с донорами
В период обострения достоверно повышалось содержание в сыворотке ИК крупного и среднего размера. На фоне значительного повышения концентрации ^Е отмечалось увеличение количества ^Е-содержащих иммунных комплексов.
В части случаев в ЦИК были выявлены антитела к ^Е. Для их обнаружения преципитаты ИК из исследуемых сывороток, полученные при 3% концентрации ПЭГа, диссоциировали при pH 2,5, нейтрализовали и переносили в лунки планшета, в которых находились диски, ковалентно связанные с анти-^Е сывороткой, насыщенные ^Е. После инкубации в течение 2 часов при комнатной температуре связавшиеся с дисками антитела элюировали раствором с pH 2,5, надосадочную жидкость нейтрализовали и определяли в ней содержание иммуноглобулинов иммуноферментным методом [4]. В 38,46+13,49% случаев в ИК, выделенных из сыворотки больных атопическим дерматитом, были выявлены иммуноглобулины, связывающиеся с дисками, покрытыми ^Е. Как правило, наиболее высокий уровень этих антител обнаруживали у больных с высокой кон-
Фактором, облегчающим проникновение бактериальных антигенов в кожу, может быть повышение ее проницаемости, связанное с хроническим воспалительным процессом. При определении концентрации иммуноглобулинов на поверхности кожи у больных атопическим дерматитом иммуноферментным методом [4] было обнаружено, что данный показатель резко повышен, особенно в период обострения заболевания, что свидетельствует о резком повышении проницаемости кожи.
По-видимому, бактериальная флора ко-
центрацией ^Е и большой длительностью обострения. Можно предположить, что обнаруживаемые анти-^Е антитела выполняют регуляторную функцию, способствуя более быстрому удалению ^Е-содержащих ИК и снижению образования ^Е. В эксперименте показано, что анти-^Е антитела способны подавлять продукцию ^Е [5]. По-видимому, высокие титры ^Е антител и ^Е-содержащие ИК в условиях активации антигенпредставляющих клеток способны стимулировать выработку анти-^Е антител, которые оказывают на образование ^Е ингибирующее воздействие.
Имеются данные о том, что при атопическом дерматите одним из важных источников антигенного воздействия могут быть микроорганизмы кожи. При использовании метода ба-котпечатков было обнаружено значительное повышение уровня бактериальной обсеменен-ности кожи больных как при обострении заболевания, так и в период ремиссии (табл. 2). Количество колоний было особенно велико в период обострения заболевания и превосходило показатели, полученные у здоровых лиц, в 8-60 раз.
жи сама по себе не индуцирует ^Е-ответ но способствует развитию хронического воспаления и повышает проницаемость кожи для вызывающих выработку ^Е аллергенов.
Полученные данные свидетельствуют о том, что иммуно-патологический процесс при атопическом дерматите характеризуется значительной активацией продукции ^Е и повышенным уровнем антигенной нагрузки, связанной как с экзогенными, так и эндогенными антигенами.
Выраженная связь повышенного уровня
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
Таблица 2
Характеристика бактериальной флоры кожи у больных атопическим дерматитом
Обследуемая группа n Количество колоний на среде Коростыле-ва Количество колоний на среде Эндо Количество колоний на кровяном агаре
1 .Атопический дерматит, обострение 5 **25 ± 29,4 108 ± 32** # 157 ± 33,6**
2.Атопический дерматит, ремиссия 5 **83,3 + 12,6 13,3 + 3,8** 104,3 + 37,8**
3.Контроль 5 5 ± 2 8,5 ± 4 12 ± 3
р < 0,05 по сравнению с контролем
^Е с развитием атопических заболеваний позволяет считать, что эта особенность иммунологической реактивности играет важную роль в развитии заболевания у значительной части больных и детермени-руется генетически.
В генетических исследованиях последних лет были получены данные о связи гиперпродукции ^Е и развития атопии с рядом локусов на хромосомах 2, 5, 6, 11, 12, 16 (табл. 3) [6].
Иммуногенетические механизмы повышенного ^Е-отвста могут быть обусловлены как антигенспецифическими, так и не связанными с конкретными антигенами механизмами. В первом случае большое значение имеют гены II класса антигенов гистосовместимости (НЬА-О). во втором — общие регуляторные механизмы ^Е-отвста [6].
При изучении генетики атопии большое внимание исследователей было обращено на ген Ил-4, играющего важную роль в развитии ^Е-продуцирующих клеток, локализованный на 5 хромосоме в так называемом «кластере гена Ил-4» вместе с генами ряда других биологически активных молекул [6].
Marsh D.G., et.al. [7] на 170 лицах из 11 больших семей показали связь повышенного уровня суммарного IgE с маркерами участка 5q31.1-33, содержащего гены Ил-4, Ил-9 и ин-терферон-регулирующего фактора-1 (IRF1).
Исследования этого же участка, проведенные Meyers D.A. et.al. [8] на 92 семьях из Голландии, также обнаружили позитивную связь с повышенным уровнем IgE для Ил-9 и рецептора колониестимулирующего фактора (CSF-1R). В работе Wilkinson Holgate |6J на 131 семье, включавшей 685 исследуемых была показана аллельная ассоциация между IgE-сыворотки и геном Ил-9 на 5 хромосоме.
В серии работ Оксфордской группы в 19891994 гг. [6] была показана связь атопии с геном, находящимся вблизи маркера D11S97 на хромосоме llql3. Было показано, что в данном регионе находится также ген (3-субъединицы высокоаффинного рецептора для IgE, ответственного за процессы активации тучных клеток. В последующей работе они указывали, что передача склонности к атопии локусом, локализованным в 11 q, происходила только по материнской линии.
Таблица 3
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
Характеристика локусов, связанных с развитием атопических заболеваний
Маркер Локализация Геи — кандидат Хромосома
D2S2298 2q2pter-2qt ? 2
IRF1 5q23-q31 интерферон-регулирующий фактор 5
IL9 5q22-q32 интерлейкин 9 5
CSF-1R 5q33.2-q33.3 рецептор для колониестимулирующего фактора 5
D6S291 6p21.3-6p21.2 антигены гистосовместимости НГА 6
FCsRl(3 11q12-q13 высокоаффинный рецептор для 11
FGF3 11q13.3 Фактор роста фибробластов 11
D12S1644 12q13 8ТАТ6 (клеточная киназа) 12
IFNG 12q24.1 интерферон 12
IGF1 12q22-q23 инсулиноподобный фактор роста 12
PLA2G1B 12q23-qter фосфолипаза А2 12
IL-4R 16p12.1 рецептор ІГ-4 16
Несколько исследователей не смогли подтвердить данные оксфордской группы, однако это могло быть связано с малыми выборками и использованием различных критериев и протоколов исследования [6].
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
Серия исследований была проведена БЫ-гакауа Т сі. а!. [9] в отношении гена высоко-
аффинного рецептора для IgE. Была обнаружена ассоциация атопии с заменой лейцина на изолейцин в 181 положении в 4 трансмембранном домене Р-субъединицы
FCeRl(3.Однако Colley et.al. не смогли подтвердить эти данные [6]. В исследованиях Hi-zawa et.al. [10] было показано существование
выраженной ассоциации между уровнем IgE в сыворотке и 8 аллелями в локусе D11S97 и 8 аллелями в области CA/GT повтора в пятом интроне гена FceRIp, однако при этом не удалось показать связь атопии с каким-либо одним геном. Отмечались отличия в локализации участков 11 хромосомы, связанных с гиперпродукцией IgE, в японской и английской популяциях.
Важную роль в развитии атопии может иметь ген рецептора для Ил-4, локализованный в 16 хромосоме. Hiroshi Mitsuyasu et.al.
[11] удалось показать, что замена валина на изолейцин в 50 положении a-цепи Ил-4Я усиливает эффект Ил-4 на В-лимфоциты. У больных атопией была выявлена высокая частота
ЛИТЕРАТУРА
1. Hanifin J.M., Rajka G. //Acta Dermatovener. (Stockholm) Suppl. 1980. Vol. 92. P. 44-47.
2. КунгуровН.В. //ВДВ. 1999. № 3. С. 8-13.
3. Larsen F.S. // J. Am. Acad. Dermatol. — 1993. — Vol. 28. — P. 719-723
4. Белозоров А.П. C.O. Навольнев, Г.И. Мавров //ЖМЭИ. 1985. №1. С. 78-81.
5. Marshall J.S., S.J.Prout, Gh.Jaffery , F.E.Bell //Eur.J.Immunol.,1987. Vol. 17. P. 445-451.
6. Wilkinson J., Holgate S.T. // Thorax. 1996. Vol. 51. P. 3-8.
7. D.G., Neely J.D., Breazeale D.R., et. al. // Int. Arch. Allergy Immunol. 1995. Vol. 107. P. 25-28.
8. Meyers D.A., Postma D.S., Panhuysen C., Xu J. et.al. // Genomics. 1994. Vol. 23. P. 464-470.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
9. .Shirakawa T., Li A., Dubowitz M., et.al. // Lancet Genetics. 1994. Vol. 7. P. 125-129.
10.Hizawa N., Yamaguchi E., Ohnuma N., et.al. // J. Med. Genet. 1995. Vol. 32. P. 363-369.
11.Mitsuyasu H., Izuhara K., Mao X., Gao P. et.al. // Nature Genetics. 1998. Vol. 19. P. 119-120.
ПИТАННЯ ІМУНОПАТОЛОГІЇ ТА ГЕНЕТИКИ АТОПІЧНОГО ДЕРМАТИТУ
О.П. Білозоров
Інститут дерматології та венерології АМН України
РЕЗЮМЕ
Дана характеристика імунопатологічних особливостей атопічного дерматиту, на результатах власних досліджень показано, що поряд з високим рівнем IgE для захворювання характерно підвищення концентрації циркулюючих імунних комплексів, що свідчить про зростання антигенного навантаження внаслідок підсилення дії екзогенних та ендогенних антигенів, одним з важливих джерел яких є засіюючі шкіру мікроорганізми. Аналізуються літературні дані щодо генетики атопічного дерматиту і локалізації генів, пов’язаних з цим захворюванням.
КЛЮ ЧОВІ СЛОВА: атопічний дерматит, циркулюючі імунні комплекси, генетика
IMMUNOPATHOLOGY AND GENETIC OF ATOPIC DERMATITIS
O.P. Bilozorov
The Institute of Dermatology and Venerology of the Ukrainian Medical Sciences Academy
SUMMARY
Clinical investigations have shown that atopic dermatitis is characterized with high concentration of IgE and increased level of circulating immune complexes due to antigenic load, which is partially connected with skin mi-
такой замены, свидетельствующая об ее участии в развитии заболевания.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
Таким образом, данные литературы свидетельствуют о наличии многочисленных генов-кандидатов, которые могут быть связаны с развитием атопии. В различных исследуемых популяциях их влияние может иметь различную выраженность.
Изучение проблемы затрудняется неоднородностью методических подходов при анализе получаемых результатов, что не позволяет с уверенностью выбрать наиболее важные локу-сы. Все это указывает на необходимость проведения систематических исследований по генетике атопии по стандартизированной методике в различных регионах мира.
croorganisms. Literature data are reviewed about atopy genetic and localization of genes connected with this pathology.
KEY WORDS: atopic dermatitis, circulating immune complexes, genetic
УДК 616.5-002-053.2:612.017
РАЦИОНАЛЬНЫЙ ПОДХОД К ОБОСНОВАННОЙ ТЕРАПИИ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА
Л.Д. Калюжная, М.М. Шмыгло, Ю. Т. Ибрагим, Е.А. Уваренко
Киевская медицинская академия последипломного образования им. П.Л.Шупика
РЕЗЮМЕ
Атопический дерматит является мультифакториальным генетически детерминированным заболеванием кожи. У больных атопическим дерматитом определяли общий уровень и аллергенспецифические ^Е антитша к клещу домашней пыли, изучали ассоциацию атопического дерматита с грибковым инфицированием кожи и придатков, определяли состояние перекисного окисления липидов.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: атопический дерматит, мультифакториальное генетически детерминированное заболевание, иммуноглобулин Е, грибковое инфицирование, перекисное окисление липидов
По современному представлению атопический дерматит (АД) — хроническое заболевание, в основе которого лежит ^Е-зависимое воспаление кожи и ее гиперреактивность, нарушающие естественную реакцию кожи на внешние и внутренние раздражители. АД рассматривают как неинфекционное воспалительное заболевание кожи, обычно ассоциированное с астмой, сенной лихорадкой, аллергическим ринитом, повышенным уровнем ^Е и с личным или семейным отягощенным анамнезом. В настоящее время АД относят к мультифакториальным заболеваниям с поли-генной детерминантой наследственной компоненты предрасположения. Мультифактори-альность в генезе АД проявляется в сложном взаимодействии различных наследственных и многочисленных внешнесредовых факторов. В качестве основных звеньев патогенеза атопического дерматита отмечаются атопическая аномалия конституции (под которой понимают генетически запрограммированную готовность организма к гиперпродукции ^Е и ли-берации биологически активных веществ в ответ на контакт с достаточно широко распространенными экзоаллергенами); особенности функционирования рецепторного аппарата клетки; особенности морфофункционального состояния кожи [5]. По всей вероятности, при АД имеет место раздельное наследование перечисленных выше факторов патогенеза, их разнообразное сочетание при наличии различной по выраженности внешнесредовой компоненты создает типичную клиническую карти-
ну в каждом конкретном случае. Отдельных патогномоничных признаков АД не существует и диагноз основывается на анамнестических, клинических и гистологических данных. Скрининг в США показал распространенность АД от 7 до 24 на 1000 населения и более высокую заболеваемость у детей. 1/3 детей с личной или семейной историей аллергического ринита или астмы имели также и АД. Атопия обычно встречается у генетически отягощенных лиц. У них семейная атопия встречается в 3-5 раз чаще, чем у здоровых людей. Примерно в 65-70% случаев заболевание носит семейный характер и больные знают других членов семьи, у которых были одна и более атопий. Изучение близнецовых пар показало высокий уровень конкордантности атопии у монозиготных близнецов. [4]. Показан более высокий риск атопии при первой степени родства. К основным факторам, провоцирующим развитие АД относят контактные аллергены, ингаляционные и пищевые аллергены, микроорганизмы, половые гормоны, стрессовые факторы, потоотделение и климатические особенности. Если в младшем детском возрасте доминирующей является пищевая аллергия, то в возрасте от 5 до 7 лет наблюдается формирование эпидемиологически значимой сенсибилизации к эпидермальным аллергенам. У 24% детей формируется сенсибилизация к шерсти собаки, у 19,2% — к шерсти кролика, у 16% — к шерсти кошки, у 15,4% — к шерсти овцы [3]. Значительной ал-
Источник
