Мометазон при атопическом дерматите

Проблема АД в настоящее время приобрела особую научно–практическую и социальную значимость. Хро­ническое течение заболевания требует длительного применения различных средств наружной терапии, в том числе и топических глюкокортикостероидов (ГКС), что диктует необходимость выбора наиболее безопасного и эффективного топического ГКС для использования в практике детского дерматолога. Кожа больных АД детей претерпевает ряд значительных изменений и перестает выполнять многофункциональную роль в организме. Нарушается барьерная функция за счет эпидермальной гиперплазии рогового слоя, что приводит к повышению трансэпидермальной потери влаги, а значит, к сухости кожи. Также нарушается функция потовых желез (псевдогидроз, накопление пота под роговым слоем) и сальных желез – явления себостаза. Осо­бен­ности анатомо–мор­фологического и функционального состояния кожи у детей, относительно низкое соотношение площади кожи к массе тела у пациентов раннего возраста всегда требуют от врача тщательного выбора лекарственных форм при назначении наружной терапии [2].
Лекарственные препараты при наружном применении оказывают не только местное, но и общее воздействие на организм через нервно–рецепторный аппарат кожи. Исчезновение или уменьшение под влиянием наружной терапии проявлений АД благоприятно сказывается на общем и психоэмоциональном состоянии ре­бенка. Традиционно для наружной терапии применяются такие лекарственные формы, как примочки, взбалтываемые смеси, пасты, кремы, мази, компрессы с учетом соответствующих стадий АД и переносимости больными. Выше­перечисленные лекарственные фор­мы, ока­зывая терапевтическое воздействие благодаря сво­им физическим свойствам, могут содержать еще антисептические, вяжущие средства (борная кислота, дерматол), кератопластические средства (осажденная се­ра, нафталан, метилурацил), редуцирующие (деготь, ихтиол), зудоуспокаивающие средства (ментол и т.д.). Наиболее выраженный клинический эффект оказывают препараты, содержащие топические глюкокортикостероиды (ГКС), благодаря значительной противовоспалительной, противоаллергической, противозудной активности [3].
Отношение к наружному использованию кортикостероидных препаратов у детей всегда было неоднозначным. С одной стороны, применение галогенизированных, особенно фторированных кортикостероидных препаратов, нередко приводит к развитию нежелательных явлений, в частности, атрофии кожи и подкожно–жировой клетчатки, развитию телеангиэктазий, застойной гиперемии, стероидным акне, появлению стрий и гипертрихозу, а нередко проявляется системным действием. Перечисленные осложнения как раз и являются противопоказанием к широкому применению ряда кортикостероидных мазей в детской практике, что приводит к возникновению «кортикофобии» как со стороны врача, так и со стороны пациентов. С другой стороны, как показывает практика, применяемые в детской дерматологии топические стероиды высокоэффективны и нередко занимают лидирующие позиции в выборе средств наружной терапии АД [1,3].
Суммируя многочисленные данные литературы, можно выделить ведущие механизмы действия кортикостероидных препаратов при наружном применении [4–7]:
• повышение связывания гистамина и серотонина в очагах воспаления, активизация гистаминазы, что приводит к снижению зуда и процессов экссудации;
• снижение чувствительности нервных окончаний к гистамину;
• ингибирующее влияние на процессы местной иммунной защиты,
• блокада фосфолипазы А2 и как следствие – снижение синтеза лейкотриенов (противовоспалительный эффект);
• торможение синтеза нуклеиновых кислот, прежде всего ДНК;
• задержка эпидермального митоза и лизосомальная стабилизация;
• снижение активности гиалуронидазы, что уменьшает проницаемость сосудистой стенки, нормализует тонус капилляров и снимает воспалительный отек;
• уменьшение количества растворимого и нерастворимого коллагена и мукополисахаридных фракций с воздействием на керотиноциты и фибробласты;
• выраженный ангиоспазм.
Сегодня в арсенале врача–дерматолога имеется широкий спектр топических ГКС, и выбор наиболее оптимального из них подчас является сложной задачей. Однако определенный уровень знаний позволяет выбрать наиболее эффективные ГКС с минимальным риском развития побочных эффектов, которые могут использоваться при очагах различной локализации с учетом стадии и тяжести патологического кожного процесса.
Молекулярно–фармакогенетические исследования, проведенные в последнее десятилетие прошлого столетия, позволили получить новые данные о молекулярно–генетических механизмах противовоспалительного и противоаллергического эффектов топических ГКС. На основании этого были сформулированы представления о двух моделях их действия [10]. Согласно первой модели топические стероиды, проникая в цитоплазму клетки и взаимодействуя с цитозольными a–рецепторами, перемещаются в ядро в виде димера гормон–рецептор и проявляют свой геномный эффект (трансактивация). Поскольку процессы ацетилирования гистонов и активации транскрипции генов противовоспалительных белков происходят неизбирательно, одновременно может запускаться синтез других белков, оказывающих неблагоприятное местное и системное действие [11]. Это объясняет тот факт, что большинство кортикостероидов с геномным эффектом, используемых в терапии аллергодерматозов, наряду с позитивным противовоспалительным действием, оказывают негативное влияние на обмен липидов, углеводов, минералов, гормонов, а также пролиферацию и продукцию коллагена фибробластами.
Одним из направлений дальнейшего совершенствования топических глюкокортикостероидов является создание средств с внегеномным механизмом действия, при котором блокирование синтеза провоспалительных белков происходит на доядерном уровне, не затрагивая генетический материал. Внегеномный эффект (трансрепрессия) реализуется при взаимодействии комплексов гормон–рецептор с цитозольными факторами транскрипции, которые активируются под влиянием медиаторов воспаления, оксидантов, вирусов и запускают транскрипцию «воспалительных генов» [12]. Итогом этого взаимодействия является торможение транскрипции генов (трансрепрессия), последнее уменьшает продукцию в клетках провоспалительных белков: провоспалительных цитокинов (IL 1–6, 9, 11–13, фактора некроза опухоли TNF–a, гранулоцитарно–макро­фа­галь­ного колониестимулирующего фактора GM–CSF), хемокинов и молекул адгезии [13].
Описанный выше внегеномный механизм действия глюкокортикостероидов позволяет повысить их клиническую эффективность, обеспечить системную и местную безопасность, снизить вероятность развития побочных эффектов и формирование стероидной резистентности.
Всем этим требованиям в полной мере соответствует современный нефторированный топический ГКС–пре­парат крем Момат (0,1% мометазона фуроат, Glenmark Pharmaceuticals LTD). Основой молекулы мометазона фуроата служит метилпреднизолон, содержащий хлор в 9–й и 21–й позиции и боковую цепь сложного эфира двойной фуранилкарбоновой кислоты (фуроата) в 17–й позиции [8,9]. Именно эта боковая цепочка фуроата определяет его уникальные свойства, значительно отличающие его от прочих ГКС.
В ряду современных топических стероидов, обладающих доказанным внегеномным механизмом действия, выделяют мометазона фуроат. До последнего времени было известно, что он активно снижает синтез провоспалительных цитокинов, оказывая быстрое и выраженное противовоспалительное действие. В дальнейшем было показано, что низкие дозы мометазона фуроата не обладают геномным действием, т.е. не оказывают влияния на ДНК клеток, что наряду с низкой биодоступностью объясняет высокий профиль его местной и системной безопасности.
Одним из преимуществ мометазона фуроата перед другими стероидными гормонами, несомненно, является способность более активно ингибировать цитокины (интерлейкин–1, интерлейкин–6, фактор некроза опухоли и др.). Мометазона фуроат замедляет процесс образования и освобождения воспалительных медиаторов в концентрациях, гораздо более низких по сравнению с другими препаратами своей группы. Мометазона фуроат отличает особенно высокая переносимость, по данным многочисленных многоцентровых клинических исследований, не выявлено побочных эффектов (клинически и гистологически не зафиксировано ни одного случая атрофии кожи). В специальных испытаниях было установлено, что при нанесении мази мометазона фуроата под окклюзионную повязку в течение 8 ч только 0,7% препарата абсорбируется в системный кровоток, что указывает на отсутствие влияния мометазона фуроата на гормональную систему гипофиз–над­по­чечники. При использовании крема мометазона фуроата показатель системной абсорбции составляет 0,4%. В целом всасывание мометазона фуроата в системный кровоток достоверно ниже, чем системная абсорбция большинства галогенизированных и негалогенизированных топических стероидов. Эти данные позволяют рассматривать мометазона фуроат как топический стероид, действующий исключительно в очаге поражения. Анализ содержания 17–оксикортикостероидов (17–ОКС) в моче у этих больных не выявил существенных нарушений выделения этих соединений [14–16].
Мометазона фуроат разрешен к применению у детей с 2–летнего возраста, имеет приоритет для детской дерматологии, так как используется 1 раз в сутки и по фармакологическим свойствам приближается к идеальному препарату выбора для местного лечения гормончувствительных дерматозов [1, 3].
Мы провели сравнительную оценку клинической эффективности и переносимости 0,1%–го мометазона фуроата (Момат, Glenmark Pharmaceuticals LTD) и 0,1%–го гидрокортизона 17–бутирата в наружной терапии детей с АД средней степени тяжести в возрасте от 2 до 6 лет. Для данного исследования были отобраны 60 детей с эритематозно–сквамозной и эритематозно–сква­моз­ной с лихенификацией формами АД средней степени тяжести. Все дети имели подтвержденный клинический диагноз и находились в состоянии обострения заболевания средней степени тяжести со значением коэффициента SCORAD (kS) от 20 до 40. В соответствии с клиническими формами заболевания мометазона фуроат и гирокортизона 17–бутират применялись в виде 0,1%–го крема. Мометазона фуроат 0,1% мы использовали у 30 больных и наносили один раз в сутки на очаги АД тонким слоем. Гидрокортизона 17–бутират применяли у 30 больных и наносили два раза в день на очаги АД тонким слоем. Общая продолжительность исследования составила 3 недели и включала первичный клинический осмотр с контрольными осмотрами после окончания 1, 2 и 3–й недели от начала лечения.
Кроме этого, в процессе лечения больные получали антигистаминные препараты, седативные и десенсибилизирующие средства, витаминотерапию по показаниям. В наружной терапии допускалось применение анилиновых антисептиков и исключалось применение любых увлажняющих средств, каких–либо топических кортикостероидов и их комбинаций кроме 0,1%–го мометазона фуроата (Момат, Glenmark Pharmaceuticals LTD) или 0,1%–го гидрокортизона 17–бутирата.
В исследование не включались пациенты, не соответствующие указанному возрасту и степени тяжести АД, а также пациенты, удовлетворяющие критериям включения, но получающие системную и местную терапию основного заболевания следующими препаратами:
• глюкокортикостероидами (преднизолон, дексаметазон и др.);
• цитостатиками (циклоспорин);
• любыми топическими глюкокортикостероидами и их комбинациями, а также увлажняющими местными средствами менее чем за 7 дней до момента включения в исследование.
Для объективной оценки степени тяжести течения заболевания и эффективности проводимой терапии у наблюдаемых нами детей использовался коэффициент SCORAD (kS). Этот коэффициент объединяет площадь поражения кожи, степень выраженности объективных (эритема, образование папул/везикул, мокнутие, экскориации, лихенификация, сухость кожи) и субъективных (зуд кожи и/или нарушение сна) симптомов.
Для определения коэффициента SCORAD (kS) применяли специально разработанную компьютерную программу «Калькулятор SCORAD» Бельгийской компании «AIMS» (USB Pharmar – 1997; E–mail:medinfo@aims.be).
На каждого больного была заведена индивидуальная карта, в которой оценивалась динамика кожного процесса в ходе исследования. Также в индивидуальных картах отмечали сведения об анамнезе заболевания, особенностях его течения (длительность заболевания, количество обострений в год, длительность обострений, провоцирующие факторы и др.), о предшествующем лечении АД за последний год, сопутствующих заболеваниях, переносимости исследуемых препаратов, побочных эффектах.
В соответствии с целью исследования и критериями включения мы разделили всех детей (60 человек) со средней степенью тяжести АД на 2 группы лечения (табл. 1).
I группу больных составили 30 детей, получавших наружную терапию 0,1%–го мометазона фуроатом (Момат, Glenmark Pharmaceuticals LTD), со средним значением кS в целом по группе 26,8.
Во II группу вошли 30 пациентов, получавших наружную терапию 0,1%–го гидрокортизона 17–бутиратом. Среднее значение кS в целом по данной группе было равно 26,0.
Патологический кожный процесс у больных обеих групп в большинстве случаев носил распространенный характер и локализовался на коже лица (периорбитальная и периоральная области), передней поверхности шеи, туловища, локтевых сгибах, сгибательной и разгибательной поверхностях лучезапястных суставов, подколенных ямках. Отмечались умеренно выраженные эритема и отек, папуло–везикулезные элементы, многочисленные экскориации, серозно–геморагические корочки, трещины на фоне очагов лихенификации, выраженной сухости кожи и значительного шелушения как в очагах АД, так и на непораженной коже. Кроме этого, родителями пациентов отмечался зуд кожи, в ряде случаев сопровождающийся нарушением сна.
У 30 детей I группы, получавших наружную терапию 0,1%–го мометазона фуроатом (Момат, Glenmark Pharmaceuticals LTD), мы отмечали выраженную положительную динамику, проявляющуюся в снижении среднего значения коэффициента SCORAD и уменьшении объективных симптомов АД уже в первые дни лечения. Динамика уменьшения основных симптомов АД наглядно представлена на следующих диаграммах, где по вертикальной оси отмечалась интенсивность симптомов, а по горизонтали – дни терапии (рис. 1–6).
Во II группе больных, применявших 0,1%–го гидрокортизона 17–бутират, в большинстве случаев положительная динамика была менее выражена и регистрировалась нами в более поздние сроки наблюдения (табл. 2).
Эффективность проводимой терапии оценивали по следующим параметрам: клиническая ремиссия, значительное улучшение, улучшение, без эффекта, ухудшение и отражали в виде графика изменения значения SCORAD во времени на 7, 14 и 21–й день от начала исследования. По горизонтали отмечали время лечения в днях, а по вертикали значение SCORAD (рис. 7).
Обобщая результаты проведенного исследования, у 30 детей I группы лечения, применявших 0,1%–й мометазона фуроат (Момат, Glenmark Pharmaceuticals LTD), мы констатировали клиническую ремиссию (отсутствие проявлений АД) у 13 детей (43,3 %), значительное улучшение (сохранение незначительных проявлений АД, таких как легкая эритема или лихенификация) у 13 пациентов (43,3%), улучшение (уменьшение объективных и субъективных проявлений АД) у 4 больных (13,4%). Случаев отсутствия эффекта или ухудшения в процессе применения 0,1%–го мометазона фуроата мы не наблюдали (рис. 9–12).
У 30 детей II группы лечения, использовавших 0,1% гидрокортизона 17–бутират, нами отмечена клиническая ремиссия у 4 детей (13,4%), значительное улучшение у 7 пациентов (23,3%), улучшение у 18 больных (60,0%), отсутствие эффекта у 1 ребенка (3,3%). Слу­чаев ухудшения в процессе применения 0,1%–го гидрокортизона 17–бутирата мы не наблюдали (табл. 3).
Переносимость 0,1% мометазона фуроата среди больных АД на протяжении всего курса лечения в большинстве случаев оценена нами и родителями пациентов, как очень хорошая (86,6%) и хорошая (13,4%), а 0,1% гидрокортизона 17–бутирата – как очень хорошая (50,0%), хорошая (46,6%) и удовлетворительная (3,4%). Случаев развития побочных эффектов, осложнений, а также отсутствия клинического эффекта на фоне наружной терапии 0,1%–м мометазона фуроатом нами не наблюдалось, в то время как применение 0,1%–го гидрокортизона 17–бутирата у одного больного оказалось неэффективным (рис. 8).
Таким образом, в ходе 3–недельного исследования нами констатирована более высокая клиническая эф­фективность и лучшая переносимость 0,1%–го мометазона фуроата (Момат, Glenmark Pharmaceuticals LTD) по сравнению с 0,1%–м гидрокортизона 17–бутиратом в лечении АД, что позволяет рекомендовать его в качестве средства выбора в наружном лечении атопического дерматита средней степени тяжести у детей в возрасте от 2 до 6 лет.