Ph кожи и атопический дерматит

Почти век назад, Шаде и Марчионини первыми ввели термин Säuremantel или “кислотная мантия”, чтобы описать присущую роговому слою (stratum corneum) кислую среду. В последнее десятилетие было показано, что pH кожи во многом влияет на барьерный гомеостаз, целостность и прочность рогового слоя (РС), а также на антимикробные защитные механизмы кожи.

Несмотря на убедительные доказательства того, что pH кожи играет важную роль в функции РС,  применение концепции клинического ухода за “кислотной мантией” отстало. Важность сохранения кислой pH кожи, особенно в тех случаях, когда она влияет на некоторые кожные заболевания, остается признанной темой практикующих дерматологов США. Становится очевидным дефицит мыла, очистителей и увлажнителей с низким pH, доступными на рынке США.

Целью данной статьи является вновь ввести понятие “кислотная мантия” и предоставить читателю объективные доказательства того, что pH кожи тесно связана с жизненно важной функцией РС. Невозможно игнорировать последние размещенные убедительные базовые научные исследования о роли pH, как основного фактора, обеспечивающего функцию РС. Аномальная рН отмечается при ряде кожных заболеваний, которые будут рассмотрены ниже. Наконец, будут обсуждаться практические рекомендации в отношении использования мыла, очистителей и увлажнителей, которые способствуют сохранению “кислотной мантии”.  

Физиологическая pH кожи 

РН кожи, как правило, кислая, в диапазоне значений рН 4-6, в то время как внутренняя среда организма поддерживается близкой к нейтральной (рН 7-9). Это создает резкий градиент рН в 2-3 единицы между рН РС и рН эпидермиса и дермы. Физиологическая роль кислой поверхности кожи заключается в выполнении защитных механизмов против вторжения микроорганизмов. Совсем недавно было показано, что несколько ключевых ферментов, участвующих в синтезе и техническом обеспечении компетентного барьера кожи в значительной степени влияют на ее рН. Следовательно, появляется более полное представление о важности pH относительно функции и целостности кожи.

Факторы, влияющие на рН кожи
 

Ряд факторов, в т.ч. как эндогенные, так и экзогенные, влияют на рН кожи. (см. Таблицу№1).

Таблица I. Факторы, влияющие на pH кожи (принято Yosipovitch et al. 1996)
 

Возраст

Сразу после рождения рН поверхности кожи как доношенных, так и недоношенных новорожденных выше, чем у взрослых и у детей постарше. Среднее значение рН от 6 до 7.08 на различных участках тела в первые сутки жизни доношенных новорожденных, что значительно выше, чему взрослых (pH 5.7). рН резко уменьшается в первые дни послеродового периода. Значение рН позже в младенчестве схоже со взрослыми.

Снижение рН возникает с 3-го дня по 30 день неонатального периода и является наиболее заметным в области  предплечий по сравнению со лбом, щеками и ягодицами. Нет различия в значениях рН между разными участками тела у новорожденного на 1-2 дне после рождения. Днем  рН выше на щеках и ягодицах и ниже на лбу и предплечьях. Это кажущееся расхождение можно списать на внешние факторы, а именно окклюзию пеленками ягодичной области и воздействие климатических факторов на открытую кожу щек. Экзема, как правило, способствует снижению рН на разгибательных поверхностях конечностей, а также у новорожденных на щеках по сравнению с нормальной кожей у взрослых. Усиленная десквамация,  наблюдаемая в первые несколько дней после родов во многом обусловлена повышенным уровнем рН. Повышенный уровень рН, как известно, способствует росту активности сериновой протеазы калликреина 5 и 7, которые участвуют в шелушении и деградации корнеодесмосом. Повышение активности этих ферментов в условиях более высоких уровней pH, вероятно, объясняет усиление десквамации, наблюдаемое в первые несколько дней после родов, когда поверхность кожи более щелочная. Кроме того, ключевые ферменты, участвующие в барьерной проницаемости, β-глюкоцереброзидаза и кислая сфингомиелиназа, которые требуют кислой рН, не полностью активированы в период новорожденности, что приводит к снижению гидратации кожи.

Увеличение рН кожи и снижение буферной емкости также были зафиксированы в коже пожилых людей. Недостаточность керамид в коже, наблюдаемая в пожилом возрасте, также способствует ощелачиванию кожи.  Щелочные внешние раздражители, которые имеют рН-оптимум 9, способствуют деградации липидного барьера и обладают большей активностью в пожилом возрасте.

рН и область кожи

Есть “физиологические пробелы” в кислотном барьере кожи, которые зависят от конкретной зоны кожного покрова, особенно, в межпальцевых пространствах и в крупных складках — подмышечных, паховых, подгрудных, где рН выше по сравнению с другими участками кожи. Более высокие значения рН в подмышечных складках ведут к колонизации их пропионбактериями и стафилококками, способствующими образованию запаха. Дезодоранты, содержащие цитраты, снижают pH и подавляют деятельность бактерий. Кандидозное интертриго крупных складок также преимущественно развивается в щелочной среде.

Пигментированная кожа 

Gunathilake et al. отмечают значительно более кислую поверхность кожи у темнокожих лиц (Фицпатрик IV-V), по сравнению со слабо пигментированными типами (Фицпатрик I-II) (pH 4,6 ± 0.03 против 5.0 ± 0.04). Кроме того, более высокая целостность и барьерная функция наблюдались у лиц с  темной кожей. Эти качества были приписаны увеличению эпидермальных липидов, повышению плотности пластинчатых тел и понижению pH у темнокожих. Активность сериновых протеаз была снижена в более кислой среде у лиц с темной кожей и увеличивалась при более высокой рН у слабо пигментированных лиц. Кроме того, подкисление кожи у лиц с I-II типами кожи топическими полигидроксильными кислотами до pH, наблюдаемого у лиц с  IV-V типом кожи улучшало барьерные функции до сопоставимых с темнокожей группой.

рН кожи и барьерные функции 

Проницаемость рогового слоя (stratum corneum) зависит от его гидрофобного характера, распределения липидов, организации липидов в пластинчатые бислои. В формировании барьера рогового слоя, в частности, липофильных его компонентов, участвуют несколько pH-зависимых ферментов. Два ключевых фермента, участвующих в обработке липидов, β-глюкоцереброзидаза и кислая сфингомиелиназа, функционируют при оптимальном pH 5,6 и 4,5, соответственно. Оба участвуют в синтезе церамидов — критических компонентов барьерной проницаемости. Активность β-глюкоцереброзидазы в 10 раз меньше при рН 7.4, чем при рН 5.5. Переработка липидов, выделяемых пластинчатыми органами, и формирование слоистой структуры требуют кислой среды. Исследования на мышах и человеке подкрепляют утверждение, что pH воздействует на барьерную функцию кожи.  У лысых мышей, подвергавшихся воздействию ацетона, барьерная функция восстанавливалась быстрее в присутствии кислотного буферного раствора по сравнению с нейтральным буферным раствором. Аналогичным образом, блокада или подавление секреторной фосфолипазы A2, или натрий-протонного обменника, оба из которых участвуют в подкислении рогового слоя, приводили к нарушению проницаемости и целостности рогового слоя. Наконец, исследования показали, что при уровнях рН, превышающих рН нормальной кожи, нарушается кожный барьер, связанный с повышенной активностью сериновых протеиназ и пониженной деятельностью керамид-генерирующих ферментов.

Недавно, Hatano et al. показали, что поддержание кислой среды в роговом слое с помощью применения полигидроксиловых кислот предотвращает развитие индуцированного гаптеном атопического дерматита у мышей. Снижение рН у мышей, предотвращало эпидермальную гиперплазию тканей, уменьшало эозинофилию и нормализовало структуры эпидермиса. Их выводы — кислотные препараты для местного применения способны изменять течение воспалительных дерматозов.

рН кожи и целостность рогового слоя 

рН влияет не только на барьерный гомеостаз, но также влияет на целостность и шелушение рогового слоя. Сериновые протеазы калликреина 5 и калликреина 7 оптимально функционируют в нейтральной среде и тесно связаны с шелушением, воздействуя на  десмоглеин 1. При повышении рН сериновые протеазы активируются, в то время как ферменты, ответственные за создание церамидов, для которых оптимальна кислая среда, инактивируются с  ущербом для структуры и функции рогового слоя.

рН кожи и антимикробные свойства 

Рост нормальной флоры кожи происходит при кислых значениях pH, в то время как патогенные бактерии, такие как S. аureus, растут при нейтральной рН. Дермицидин, антимикробный пептид обнаруженный в поту, демонстрирует антимикробную активность в отношении различных патогенных микроорганизмов. При инкубации S. aureus  в седьмой фракции пота, содержащей дермицидин, в буфере с  рН 5,5  наблюдался бактерицидный эффект, превышающий 90%, тогда как  в буфере с рН 6,5 этот эффект снижался до 60%. Chikakane & Takashashi также замечено снижение антибактериальной активности катионных веществ, например, некоторых основных белков, вследствие уменьшения кислотности. Нитраты, которые вырабатываются в потовых железах, преобразуются бактериями в нитриты. Нитриты служат неспецифическим антибактериальным защитным механизмом. Это происходит в кислой среде.

рН кожи при заболеваниях 

Кожный барьер проницаемости при правильном функционировании придает коже способность противостоять внешним агентам и сохранять увлажненность. Роговой слой, pH и проницаемость являются созависимыми. Несколько дерматозов, обсуждаемых ниже, характеризуются нарушением проницаемости барьера и изменением pH кожи.  

Атопический дерматит (АД) 

В исследовании 100 детей с АД  было замечено, что рН у них значительно выше в очагах и внешне неизмененной коже по сравнению с кожей 21 здорового ребенка. Кроме того, более высокие значения рН выявляли в областях кожного покрова, соответствующих более интенсивному зуду и сухости кожи у пациентов с АД.

Почему pH изменена в атопической коже? Были предложены несколько факторов. Уровень свободных аминокислот и уроканиновой кислоты, которые, как полагают, участвуют в создании кислой среды в роговом слое, заметно снижаются в атопической коже. Предпосылкой для этого является дефицит белка филлагрина. Выделения пота, богатые молочной кислотой, также, как полагают, способствуют формированию кислотной мантии, снижающей проявления АД. Наконец, при АД замечена аномальная секреция пластинчатых тел, способных влиять на рН, так же как экзоцитоз ламеллярных тел является источником протонов для подкисления рогового слоя.

Нарушение барьерной функции при АД может быть объяснено в частности нарушенным процессом синтеза, выделения и созревания липидов рогового слоя, который зависит от ферментов, функционирующих в кислой среде. Аномальная организация липидов, а именно преобладание гелевой фазы относительно кристаллической фазы пластинчатых структур, была описана  у пациентов с АД. Формирование ламеллярной жидкокристаллической фазы происходит при значениях рН 4,5-6. Сериновые протеазы, в частности, фермент химотрипсин рогового слоя, который имеет рН-оптимум 8,  также может играть роль в патогенезе АД. У трансгенных мышей с повышенной активностью сериновой протеазы развивается дерматоз, подобный АД. Экспрессия фермента химотрипсина в роговом слое значительно возрастает при хронической экземе. Кроме того, сериновые протеазы вызывают зуд, активируя PAR-2-рецепторы на кератиноцитах и нервных клетках в атопической коже.

Ихтиоз 

Öhman & Vahlquist обнаружили, что pH кожи значительно выше у пациентов с вульгарным ихтиозом (5.3 ± 0.7), чем у больных с х-сцепленным ихтиозом (4.6 ± 0.4) и здоровых испытуемых (4.5 ± 0.2). Филлагрин, как известно, снижается при вульгарном ихтиозе, а также полагают, играет определенную роль в подкислении рогового слоя. И наоборот, при X-сцепленном ихтиозе стероидная сульфатаза ведет к накоплению холестерина сульфата и выравниванию градиента рН. Ферменты, участвующие в шелушении, являются рН-зависимыми и, изменение pH мешает нормальному шелушению. Использование кислых препаратов с молочной кислотой способствует кератолизису и является эффективным при ихтиозе.

Кандидозное интертриго 

Candida albicans, диморфные дрожжи, зависят от рН. Кислая pH способствует образованию бластоспор гриба, а увеличение рН способствует образованию патогенной мицелиальной формы гриба. В одном исследовании был применен  раствор с C. albicans в виде окклюзионной повязки на левое и правое предплечья с буферами разных pH (6.0 и 4.5). Кожные реакции через 24 ч были более выражены на руке с более высоким pH у 14 из 15 человек. Подкисленный крем с нитритом, как сообщается, обладает противогрибковой активностью. К развитию кандидозного интертриго особенно склонны диабетики. В исследовании с участием пациентов с инсулинонезависимым сахарным диабетом рН кожи была значительно выше в кожных складках диабетиков по сравнению с таковыми у здоровых лиц. Интересно, что нет никакой разницы в pH предплечий у этих двух групп. Высокое значение рН при диабете в складках кожи было интерпретировано в качестве возможного фактора, способствующего восприимчивости пациентов с диабетом к кандидозной инфекции.

Пеленочный дерматит (ПД) 

Ряд факторов играют роль в развитии ПД, в т.ч. длительное воздействие мочи и кала, увеличение гидратации, изменения микробной флоры кожи, изменение рН кожи. Была продемонстрирована значимая корреляция между степенью тяжести ПД и повышенным рН кожи в области ее соприкосновения с пеленками. Воздействие мочи и кала генерирует аммиак, создавая щелочную среду. Щелочная рН активирует фекальные протеазы и липазы, которые нарушают кожный барьер. Повышенный уровень рН также влияет на предрасположенность к C. аlbicans.  C. аlbicans — это микроорганизм, который чаще всего ассоциируется с ПД. Недавно Беген и соавторы испытали подгузники обработанные кислотной целлюлозой в целях поддержания pH 4.5-5.5. Разрешение существующих раздражающих поражений кожи было отмечено у 8 из 12 больных после перевода их на  подкисленные подгузники. Кроме того, были разработаны и доступны для покупки тампоны, снижающие обычно повышенную рН влагалища во время менструации. рН влагалища у здоровых  женщин в пременопаузе, колеблется от 3.5-4.5. рН крови — 7,4 и рН влагалища во время менструации увеличивается. RepHresh создал эффективные pH тампоны, содержащие лимонную кислоту и L-лактид,  доступные в настоящее время и используемые для снижения pH.

Раздражающий контактный дерматит (РКД) 

Лица, склонные к РКД, как было показано, имеют более высокие значения рН по сравнению со здоровыми лицами.   

Микоз стоп 

pH кожи стоп у больных микозами стоп была значительно выше по сравнению с контролем (здоровые лица).

Акне 

In vitro  P. acnes хорошо растет при значениях рН между 6 и 6,5 и рост заметно снижается при значениях рН менее 6. В исследовании количество воспалительных очагов увеличивалось в группе, использовавшей щелочное мыло и снижалось в группе с использованием кислых, очищающих кожу, средств.

Уремия 

рН поверхности кожи, как было показано, значительно выше у пациентов, находившихся на диализе по сравнению со здоровыми лицами, несмотря на то, что диализные пациенты имели хроническую ацидемию. Кожные инфекции, в первую очередь грибковые инфекции, характерны для пациентов на гемодиализе. Высокая рН может предрасполагать пациентов этой популяции к увеличению микотической инфекции и можно предположить ее возможную роль в уремическом зуде 

Практическое применение 

Было высказано предположение, что измененный рН наблюдается при различных дерматозах, описанных выше. Воздействие экзогенных агентов, таких как моющие средства, кремы, дезодоранты и топические антибактериальные средства влияют на  рН кожи и могут еще больше усугубить основное заболевание у этих пациентов. Выбор топических агентов, которые сохраняют кислую среду, представляется важным у этих больных.

Моющие средства 

Моющие средства на основе поверхностно-активных веществ известны как “syndets” (синтетическое моющее средство на основе жидкостей). Syndets как правило, имеют нейтральную или кислую среду (≤ рН = 7) по сравнению с мылом, которое, как правило, щелочного характера (рН 10). Мыло на основе моющих средств, как известно, имеет более высокий потенциал, чтобы раздражать кожу, чем syndets. Мытье рук щелочным мылом повышает pH на ладонях в среднем на 3 единицы и сохраняется измененным в течение 90 мин после мытья.

Подкисление рогового слоя 

Топические альфа-гидрокси кислоты (AHA) характерны для препаратов, используемых в лечении расстройств кератинизации. АНА, такие как молочная кислота, как было показано, увеличивают производство керамидов на 300% in vitro. В одном исследовании, применение 2 раза в день 4% l-молочной кислоты (рН 3.7-4.0) в течение 4 недель привело к значительному улучшению барьерной функции. In vivo общая доля керамидов значительно возросла. Способность АНА увеличивать уровни церамидов выгодна у лиц со сниженной барьерной функцией, в т.ч. при АД, при  котором церамиды снижены. Исследования показали благотворное влияние топического кислотного электролита (pH 2.0-2.7) при тяжелом дерматите и колонизации кожи S. aureus  у детей и взрослых. Использование AHA эффективно и при раздражительном дерматите. 

Рекомендации для врачей-дерматологов

Для лечения кожных заболеваний, таких как акне, АД, опрелости и аллергический контактный дерматит врач имеет в своем арсенале ряд топических и пероральных препаратов. Использование правильного мыла и кремов, которые не ставят под угрозу кислую рН кожи, должны стать частью лечения этих больных. Рекомендуется правильно подходить к подбору моющих средств, которые должны имееть рН между 4,5-6.5, т.е. приближенному к рН нормальной кожи. Syndets менее раздражающие и предпочтительнее. Часто используемые щелочные моющие средства, содержащие перекись бензоила, серу или резорцин-антибактериальные средства (например, триклокарбан или триклозан), хотя и действуют эффективно в искоренении стафилококков и грамотрицательных бактерий, имеют рН 9-10 и могут вызывать раздражение кожи, поэтому их ежедневное применение не рекомендуется. Часто пациенты с опрелостью или акне, считая, что их кожные заболевания связаны с плохой гигиеной, чрезмерно используют щелочное мыло, что часто усугубляет положение. Правильное образование и соответствующие рекомендации по топическому лечению имеют решающее значение в таких ситуациях.

Выводы

В последнее десятилетие была исследована роль pH кожи, как фактора, обеспечивающего барьерную функцию рогового слоя. Вероятно, еще многое предстоит узнать в этой области. Мы знаем, что многие кожные заболевания характеризуются повреждением барьерной функции с аномальными значениями рН. Это должно сориентировать врача на сохранение или восстановление кислой среды путем выбора оптимального топического агента, способного эффективно поддержать кислотную мантию кожи.