Атопический дерматит генетическое заболевание
Даже не особо сведущие в медицине люди знают, что аллергия – это особая чувствительность человека к различным воздействиям окружающей среды. Причем, подобная восприимчивость порой настолько сильна, что принимает форму хронического недуга. Таковым является атопический дерматит – одно из наиболее распространенных и серьезных аллергических заболеваний. Он же относится к наиболее частым аллергическим поражениям кожи. В подавляющем большинстве случаев впервые проявляется в самом маленьком возрасте, когда малышу едва исполняется полгода, годик.
Однако для того, чтобы предрасположенность к аллергиям переросла в заболевание – например, такое как атопический дерматит – нужно комплексное воздействие многих внешних факторов. Узнаем о них подробнее.
Генетический «след» и факторы, провоцирующие атопический дерматит
Заболевание, соответствующее симптомам атопического дерматита, было выявлено в 1844 году. С того времени специалисты лишь укрепились во мнении, что его природа обусловлена генетически. Исследованиями последних лет выявлено, что такие недуги (в том числе и атопический дерматит) имеют полигенную природу. То есть, за их «эволюцию» отвечают приблизительно два десятка генов, находящихся в нескольких хромосомах.
Но аллергическая предрасположенность – еще не болезнь. Чтобы атопический дерматит развился, необходимо провоцирующее воздействие целого ряда факторов. Среди них токсикозы в период беременности (особенно на поздних сроках), инфекционные болезни у будущей матери, пристрастие к курению и употребление ею спиртных напитков.
Значительную роль в развитии этого заболевания играют патологии желудочно-кишечного тракта – например, дисбактериоз кишечника. К факторам риска также относятся недостаточное грудное вскармливание или его полное отсутствие, раннее введение в рацион малыша прикорма либо не соответствующих возрасту продуктов. Свою отрицательную лепту может внести неадекватное лечение антибиотиками, напрямую влияющими на состояние полезной микрофлоры желудочно-кишечного тракта.
Как правило, атопический дерматит возникает в раннем возрасте. Так, не последнюю роль здесь играет отягощенная наследственность, когда проявления аллергии могли быть у одного из родителей в связи с неправильным питанием, интоксикациями организма, нарушениями обмена веществ, нервными и эндокринными расстройствами. Но заболевание может проявиться и в зрелом возрасте. Причем, предрасположенность чаще всего передается по материнской линии.
Среди провоцирующих (повреждающих) экзогенных агентов значительную выраженность имеют именно пищевые (аллергическая реакция на различные продукты питания). Так, у младенцев возрастом до одного года частой причиной развития болезни становятся куриные яйца, белки коровьего молока и злаков. Серьезным провоцирующим фактором может стать стресс у находящегося на искусственном вскармливании ребенка, связанный с резкой сменой питательной смеси.
Не так клинически выражены бытовые аллергены: клещи (в особенности Dermatophagoides), пыль в различных помещениях (домашняя пыль и, например, пыль от книг в библиотеке), перо подушек, шерсть животных и т.д. А такой вид аллергии как на пыльцу растений причиной атопического дерматита служит крайне редко.
Иммунная составляющая заболевания
В развитии атопического дерматита не самую последнюю роль играют иммунные комплексы. Он представляет собой заболевание, которое развивается согласно механизму гиперчувствительности так называемого немедленного типа (его еще называют IgE-зависимым иммунным ответом). Является одним из самых распространенных механизмов развития аллергических реакций. К главным отличительным особенностям относится очень быстрая реакция иммунной системы на аллерген: с момента его поступления и до появления первых симптомов проходят минуты (реже часы).
Например, при пищевой аллергии именно иммунная система ответственна за трофические изменения в слизистой оболочке кишечника. В результате ее иммунные реакции желудочно-кишечного тракта проявляются увеличением числа собственных клеток слизистой оболочки, синтезирующих иммуноглобулин, и характеризуются отложением иммунных комплексов (не говоря уже о повышении цитотоксической и пролиферативной активности иммунокомпетентных клеток). Соответственно, недостаток секреторного иммуноглобулина «А» благоприятствует повышенной всасываемости пищевых аллергенов и развитию аллергических реакций. Таким образом, у детей и взрослых, страдающих атопическим дерматитом, обнаруживаются серьезные нарушения в системе местного иммунитета.
Симптомы атопического дерматита. Течение болезни
Наиболее характерный признак этого заболевания – сильный зуд. Кожа (особенно в период ремиссии, когда недуг «дремлет») сухая и шелушащаяся. На туловище и на изгибе конечностей она покрывается телесного цвета блестящими бляшками. Атопический дерматит в период ремиссии может проявиться едва шелушащимися пятнами или трещинами в области мочки уха. Явными признаками заболевания могут быть «заеды» в углах рта, трещина нижней губы (обычно появляется посередине), а также покраснение и шелушение верхних век. Об этом диагнозе могут свидетельствовать и синяки под глазами, бледная кожа лица с землистым оттенком.
Течение атопического дерматита в зависимости от особенностей различных возрастных периодов условно делится три фазы – младенческую, детскую и взрослую.
Атопический дерматит у младенцев.
Начинается обычно на 7-8-й неделе жизни ребенка. Высыпания появляются главным образом на лице, поражая кожу на лбу и щеках. Постепенно изменяется кожный покров на поверхности изгибов конечностей, на голенях, плечах и предплечьях. Часто болезнь «атакует» кожу ягодиц и туловища в целом.
Атопический дерматит у детей.
Эта фаза заболевания начинается обычно после 18-месячного возраста и длится до подростковых лет. Высыпания на ранних этапах этого периода представлены в виде красных, отечных пятен, склонных к сливанию в сплошные очаги поражения. Эти участки зудят, ребенок их постоянно чешет и в результате они покрываются корочками. Высыпания главным образом концентрируются на изгибе локтей и в подколенной области, на кистях рук, верхней части груди и боковых поверхностях шеи. С течением временем у большинства детей высыпания исчезают и пораженными остаются лишь подколенные и локтевые изгибы.
Атопический дерматит у взрослых.
Третий (и последний) период этого заболевания наступает после подросткового возраста. Его «излюбленными» местами являются верхняя часть туловища, лоб, шея, кожа вокруг рта. Недуг не обделяет «вниманием» поверхности запястья и предплечий. Если болезнь протекает тяжело, то она может распространиться по всему телу.
Независимо от возрастного периода, течение атопического дерматита могут усугубить проявления дисбактериоза кишечника (возникает не только при бесконтрольном приеме антибиотиков, но и гормонов), хронических инфекций, а также различные паразиты и другие аллергические заболевания (ринит, астма).
Точный диагноз – гарантия успешного лечения
Грамотный специалист никогда не назначит лечение атопического дерматита, пока не будет установлен точный диагноз. И тем более не следует начинать такое лечение самостоятельно в домашних условиях. Дело в том, что похожая симптоматика возникает у целого ряда других, не менее серьезных заболеваний, и неправильное лечение может стать угрозой для жизни пациента, особенно если таким пациентом является ребенок.
Медикаментозное лечение при атопическом дерматите проводится строго индивидуально. Оно может включать антиаллергические и противовоспалительные средства, а в некоторых случаях и гормональные препараты. Некоторые методики лечения предполагают использование ПУВА-терапии, акупунктуры, разгрузочно-диетической терапии и др. Однако наиболее важны медикаменты, снимающие зуд, а именно: транквилизаторы, антигистаминные препараты. Однако ежедневное применение последних может привести к быстрому привыканию.
Гормональные препараты назначают ограниченно, в основном в случаях, когда заболеванием поражены обширные участки кожи, а также при нестерпимом и мучительном зуде, который не устраняется другими средствами.
При значительной распространенности симптомов и проявлениях интоксикации назначается интенсивная терапия с использованием специальных внутривенных средств. Неплохо зарекомендовали себя такие специальные методы очистки крови как плазмаферез и гемосорбция.
Никогда не нужно самостоятельно увеличивать длительность курса рекомендованных медикаментов, даже если они отлично помогают справиться с симптомами заболевания. Потому что даже самые безобидные кремы со стандартным набором витаминов имеют побочные эффекты, могущие проявиться при нарушении тактики лечения (тем более что в лечении атопического дерматита используются кортикостероиды и, бывает, даже антибиотики).
Для того, чтобы лечение атопического дерматита было успешным, необходимо обеспечить пациенту оптимальное психоэмоциональное окружение, помня о том, что нервное напряжение и стрессы могут спровоцировать зуд. Наиважнейшим же компонентом лечения атопического дерматита является создание для страдающих этим заболеванием специальной среды, которая лишена аллергенов, и соблюдение ими диеты. В противном случае эффективность лечения ощутимо снижается, даже если медикаменты назначены правильно и схема приема не нарушается.
На правах рекламы: ЗАО «Новое время»
5. Научные данные об атопическом дерматите в обосновании практических действий педиатра
Аллергенные и неаллергенные триггеры атопического дерматита
Генетические основы атопического дерматита и их практический учет
Данные литературы совершенно определенно указывают на то, что установление риска развития атопических заболеваний вполне возможно. Уже сложилось понимание того, что наличие атопии по материнской линии значительно повышает риск развития атопического заболевания у ребенка, а если больны оба родителя, риск для потомства унаследовать предрасположенность к атопическим заболеваниям и их проявлению — чрезвычайно высок. Сложность проблемы связана с тем, что генетическую предрасположенность к атопии определяет значительное число факторов. Об этом свидетельствую и молекулярно-генетические исследования, и клинико-статистические наблюдения. Среди молекулярно-генетических исследований наибольшее число касается роли интерлейкинов (IL), в особенности IL-4 и IL-13, других цитокинов, дендритных клеток, клеток Лангерганса (если речь идет об атопическом дерматите) и многих других факторах, участие которых могло предполагаться в патогенезе атопического дерматита и других атопических заболеваний.
Многочисленные результаты молекулярно-генетических исследований позволяют говорить как о генетической предрасположенности к атопическому дерматиту, так и о том, что факторов, от которых зависит патогенез, а, следовательно, и предрасположенность, может быть достаточно много.
[В генетическую предрасположенность к аллергии вовлечено множество различных генов, что обеспечивает системный или локальный аллергический ответ. Установлено, что первичным триггером иммунных ответов являются специализированные антигенпредставляющие дендритные клетки (DC), а в коже эту функцию выполняют клетки Лангерганса [73], [74]. В запуск молекулярных механизмов атопии вовлечено значительное число генов, которые инициируют Th-2 поляризацию и соответствующую последующую цепь событий, включая IL-4 кластер на хромосоме 5q3l-33. Такие цитокины, как SCF, TNF, TG играют важную роль, так как обеспечивают передачу сигналов с дендритных клеток на T лимфоциты. Однако все сигналы Т и В лимфоцитов требуют процессинга и презентации антигена (включая MHC Класс II) и вовлечения специальных костимуляторных молекул, что также играет немаловажную роль. Существуют новые данные о роли клеточных молекул адгезии (например VCAM-1) и хемокинов. Определены локусы IL-4 и IL-13 (Chr 5q) и их полиморфных рецепторов (Chr 16 и Chr X). Эти цитокины взаимодействуют как с форменными элементами (например, с эпителиальными клетками и фибробластами) так и с T- и B-клетками. Идентифицированы и другие гены — кандидаты на роль основных в патогенезе атопии, такие как HLA, TNF, (Chr 6), хемокины и их рецепторы, FcR1, (Chr 11q), химаза тучных клеток, энзимы лейкотриен-генерируемого механизма бета-2-адренорецептора. Генетические исследования выявили такие гены — кандидаты, обнаружение которых позволяет предполагть, что атопический дерматит имеет общую генетическую основу с другими аллергическими болезнями. В этой связи представляла особенный интерес роль хромосомы 5q31-33, так как она содержит кластер семейства генов цитокинов, таких как IL-3, IL-4, IL-5, IL-13, и GM-CSF, которые экспрессируются Th 2 клетками. [74]. Сравнение с помощью метода «case control» позволило предположить генотипическую ассоциацию между T аллелью полиморфизма региона промотера гена IL-4 (Т аллель ? 590C/T) и атопическим дерматитом. Так как T аллель ассоциирована с повышенной активностью промотера гена IL-4 в сравнении с C аллелью, это предполагает, что генетические различия в активности транскрипции гена IL-4 влияют на предрасположенность к атопическому дерматиту. Hershey с соавторами сообщил об ассоциации атопического дерматита с мутацией повышенной функции IL-4R-?. Авторы предположили, что аллель R576 может предрасполагать индивидуумов к аллергическим заболеваниям путем усиления сигнальной функции рецептора. В целом эти данные поддерживают концепцию, что экспрессия гена IL-4 играет критическую роль в проявлении атопического дерматита [75]. В дополнение к этой инфомации было сообщено об ассоциации атопического дерматита с функциональным звеном мутации ? — субъединицы рецептора IL-4. При атопическом дерматите также может наблюдаться функциональная мутация промотера региона C-C хемокина RANTES и IL-13 – кодирующего региона. Регион, кодирующий IL-13- вариант также ассоциирован с повышенным уровнем общего сывороточного IgE и атопическим дерматитом, что поддерживает концепцию о ключевой роли IL-13 в некоторых иммунологических характеристиках этого заболевания [76]. Локусы предрасположенности к атопическому дерматиту определили еще два исследования (genome-wide linkage). Связь с атопическим дерматитом была обнаружена на хромосоме 3q21, то есть на регионе, который кодирует костимуляторные молекулы CD80 и CD86, вовлеченные в активацию T-клеток. В то же время на хромосомах 1q21 и 17q25 идентифицированы локусы, которые тесно связаны с регионами, имеющими связь с псориазом. Таким образом, атопический дерматит подвержен также влиянию генов, которые модулирую реакцию кожи независимо от аллергических механизмов. При атопическом дерматите идентифицированы другие гены-кандидаты, контролирующие активность T лимфоцитов как индивидуально (ADAM33), так и в генных кластерах (5q, 6p, 11q13, 12q15-24.1, 14q) и ассоциированные с атопией, но их значение в патогенезе этого заболевания остается неясным. [77], [78], [79], [80].]
Приведенные выше результаты молекулярно-генетических исследований позволяют с полной уверенностью считать атопический дерматит заболеванием безусловно наследуемым. Однако генетическая предрасположенность “на молекулярном уровне” абсолютно доказана только для респираторной аллергии — у больных бронхиальной астмой на хромосоме 11q13 идентифицирован ген “атопии” (IgE-ответа) [81], [82]. Однако все, что касается молекулярно-генетических исследований при атопическом дерматите, коль скоро они не дали однозначного ответа о главном локусе, ответственном за проявление болезни, как при бронхиальной астме, мы должны учитывать все данные, и, в первую очередь, результаты контролируемых клинико-статистических исследований для того, чтобы четко и окончательно уяснить себе: атопический дерматит – заболевание наследуемое.
Итак, для практического врача необходимо получить ответы и на три вопроса:
- Является ли атопический дерматит безусловно наследуемым заболеванием?
- Наследуется предрасположенность именно к атопическому дерматиту или орган — мишень заболевания не зависит от того, как проявлялась аллергия в предшествующих поколениях?
- Какое практическое значение имеет информация о генетической предрасположенности к атопическому дерматиту?
1. К настоящему времени получен достаточный объем данных о генетической предрасположенности к атопическим заболеваниям, основанный на клинических исследованиях. Эта информация приобретена в результате исследования близнецов, сбора родительского анамнеза. Тем не менее, обилие независимых, но воспроизводимых, клинических исследований, получающих большое число косвенных подтверждений наследуемости атопических заболеваний, позволяет с высокой степенью уверенности говорить о том, что все атопические заболевания имеют в своей основе особый, наследуемый тип иммунной реакции на антигенные воздействия. Это положение в равной степени относится к атопическому дерматиту.
[Частота конкордантности атопического дерматита у монозиготных близнецов составляет 72% в сравнении с 23% у дизиготных [83]. В 56% наблюдений детей с атопическим дерматитом один из родителей страдал атопическим заболеванием [84]. 42% родственников первой линии пациентов с атопическим дерматитом имеют атопию [85]. ]
Можно привести результаты, по меньшей мере, еще двух десятков подобных исследований, подтверждающих наследуемость атопического дерматита.
2. В одном из эпидемиологических исследований, проведенных еще в 1986 году, установлено: если оба родителя имеют атопический дерматит — у 81% их детей также диагностируется это заболевание. Среди монозиготных близнецов 86% имеют атопический дерматит, если болен сибс. Разница в частоте встречаемости атопического дерматита среди монозиготных и дизиготных близнецов оказалась очень значительной. У дизиготных близнецов риск “дублирования“ атопического дерматита составил только 21%, а это, как известно, равно риску у сибсов — недвойняшек [86]. Риск того, что у детей разовьется атопический дерматит существенно повышается, если их родители также больны атопическим дерматитом (родители не больны — риск 10%; 1 родитель болен — риск 50%; оба родителя больны — риск 75%) [83], [85]. Исследование генетического риска атопии у школьников Мюнхена и Южной Баварии выявило, что дети, у которых один из родителей страдал атопическим дерматитом, имели больший риск развития этого заболевания (odds ratio 3.4), чем дети, у которых один из родителей страдал аллергическим ринитом (odds ratio 1.4) или бронхиальной астмой (odds ratio 1.5) [87]. Uehara and Kimura обследовали 270 взрослых с атопическим дерматитом и обнаружили, что 60% их детей также страдали этим заболеванием. Частота атопического дерматита у детей была 81% когда оба родителя имели атопический дерматит, 59% — когда один из родителей имел атопический дерматит, а другой – респираторную атопию, и 56% — когда у второго родителя не наблюдалось атопического заболевания [84].
На основании подобных исследований, большинство из которых отразить в Документе не представляется возможным, следует говорить о том, что наследуется не только предрасположенность к атопическим заболеваниям, но и к атопическому дерматиту непосредственно.
3. Доказательную информацию о наследуемости атопического дерматита трудно переоценить. Теперь педиатр в своей каждодневной практике может использовать эту информацию для того, чтобы:
- диагностировать атопический дерматит с определенной вероятностью, если родители больного ребенка страдают атопическим заболеванием и, с еще большей вероятностью, если один из родителей страдает атопическим дерматитом, и с максимальной вероятностью, если оба родителя страдают атопическим дерматитом
- предлагать своевременные меры по первичной и вторичной профилактике атопического дерматита в семьях, имеющих предрасположенность к атопическому дерматиту, где рождения ребенка ожидают или родившийся ребенок еще не имеет симптомов дерматита
- более доказательно обосновывать свои действия перед пациентом или его родителями по профилактике и лечению атопического дерматита
- применять в своей работе современные, доказанные контролируемыми исследованиями, методы терапии атопического дерматита, основанные на представлении о молекулярно-генетических механизмах его возникновения и развития
Иммунологические основы возникновения и хронизации аллергического воспаления кожи при атопическом дерматите
Терминология и классификация: трансформация взглядов
Атопический дерматит и другие заболевания – как формулировать диагноз
Литература
