Базисные препараты лечения атопического дерматита

Атопический дерматит (АтД) является распространенным заболеванием кожи, занимающим одно из первых мест среди неинфекционных дерматозов с преимущественным поражением детей и лиц молодого возраста, приводящим к значительному снижению качества жизни и социальной дезадаптации пациентов. По данным современных исследований, значительная роль в патогенезе АтД отводится несостоятельности барьерной функции кожи и нарушению ее микробиоты с колонизации кожи Staphylococcus aureus, причем колонизации подвержены не только пораженные участки, но и участки здоровой кожи. В данной статье рассматривается необходимость применения эмолентов нового поколения, устраняющих нарушения кожного барьера и восстанавливающих микробиоту пораженной кожи. Обсуждается средство дерматокосметики Lipikar Baume AP+, содержащее непатогенную грамотрицательную бактерию Vitreoscilla filiformis. Его использование не только позволяет восстановить барьерную функцию кожи, но и способствует нормализации микробиоты кожи при АтД, что значительно улучшает течение данного дерматоза.
Ключевые слова: атопический дерматит, кожный барьер, базовая терапия, эмоленты, микробиота кожи, Vitreoscilla filiformis, Lipikar Baume AP+.

Для цитирования: Белоусова Т.А., Габриелян Г.А., Каиль-Горячкина М.В. Новые возможности базисной терапии атопического дерматита. Дерматология (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2018; 4: 19–23.
DOI: 10.26442/24143537.2018.4.180082

New possibilities of atopic dermatitis basic therapy

T.A.Belousova, G.A.Gabrielyan, M.V.Kail-Goryachkina
I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2 ultra1147@mail.ru

Atopic dermatitis (AtD) is a common skin disease that occupies one of the leading positions among non-infectious dermatoses. It affects predominantly children and young people decreasing life quality of patients and causing patients social disadaptation. According to recent studies a failure of skin barrier function and a disorder of skin microbiota with colonization of the skin by Staphylococcus aureus play an important role in AtD pathogenesis. It should be noted that colonization of the skin by Staphylococcus aureus occurs not only on the affected areas, but also on areas of healthy skin. The article discusses a need in the use of new generation emollients which treat a disorder of skin barrier and restore skin microbiota. It also discusses an innovative drug Lipikar Baume AP+, which consists of Vitreoscilla filiformis probiotic bacteria lysate. The use of this drug allows not just to restore skin barrier function, but also contributes to normalization of skin microbiota in patients with AtD leading to an improvement in dermatosis course.
Key words: atopic dermatitis, skin barrier, basic therapy, emollients, skin microbiota, Vitreoscilla filiformis, Lipikar Baume AP+.

For citation: Belousova T.A., Gabrielyan G.A., Kail-Goryachkina M.V.   New possibilities of atopic dermatitis basic therapy. Dermatology (Suppl. Consilium Medicum). 2018; 4: 19–23. DOI: 10.26442/24143537.2018.4.180082

Атопический дерматит (АтД) – генетически обусловленное мультифакториальное воспалительное заболевание кожи, характеризующееся зудом, хроническим рецидивирующим течением и возрастными особенностями локализации и морфологии очагов поражения [1].
Являясь одним из наиболее распространенных дерматозов (от 20 до 40% в структуре кожных заболеваний), АтД чаще встречается среди городского населения, преимущественно индустриально развитых стран. За последние 16 лет отмечено увеличение заболеваемости в 2,1 раза. Дебют в раннем детском возрасте (около 48–75% случаев диагностируется впервые в возрасте до 6 мес, а у 80–85% больных симптомы заболевания проявляются к 5 годам), наличие торпидных форм заболевания, нарастание тяжести течения АтД, коморбидность в последующем у 20–43% детей АтД с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом ставят данную патологию в ряд медико-социальных проблем и заставляют специалистов искать новые возможности терапии и профилактики этого недуга [2–4].
Патогенез АтД до настоящего времени во многом остается неясным, крайне сложным и многокомпонентным, однако за последние десятилетия был достигнут определенный прогресс в понимании механизмов развития данного заболевания. Многочисленными исследованиями, проведенными в разных странах, была доказана роль конкретных генетических нарушений в формировании АтД. Так, М.Uehara и С.Kimura показали, что 60% детей, родители которых болеют АтД, также страдают этим заболеванием: АтД развивается у 81% детей, если больны оба родителя, 59% – если болен один, а другой имеет признаки атопии дыхательных путей, 56% – если болен только один родитель, 42% – если родственники первой линии имеют симптомы АтД. Предполагается аутосомно-доминантный тип наследования, т.е. риск наследования патологического гена от больного родителя составляет 50%. Тем не менее при таком типе наследования в конкретной семье соотношение больных и здоровых детей может значительно отличаться от теоретически ожидаемых соотношений. В начале 2000-х годов были сделаны существенные шаги в выделении хромосомных локусов генов, связанных с предрасположенностью к АтД. В настоящее время описано более 40 наиболее значимых генов, ответственных за развитие данного дерматоза. Также доказано, что АтД является результатом взаимодействия между генами предрасположенности и факторами окружающей среды – эпигенетический механизм развития заболевания [5, 6].
Большое распространение получила теория аллергического генеза АтД, где основную причинную роль возлагают на иммуноглобулин E (IgЕ)-ассоциированные антигены. У таких пациентов резко повышено содержание общего IgE. В роли пускового механизма выступают повсеместно распространенные аллергены, проникающие через слизистые оболочки и кожу. Среди этиологических факторов, приводящих к развитию заболевания, главную роль отводят пищевым аллергенам, особенно в детском возрасте, в то время как сенсибилизация к пыльцевым, бытовым, эпидермальным и бактериальным аллергенам характерна для старшего возраста. Однако в некоторых случаях АтД протекает без повышения уровня IgE в крови. В основе клинических проявлений АтД лежит иммуноопосредованное воспаление с участием многих иммунокомпетентных клеток. Воспаление кожи при АтД является следствием активации Т-лимфоцитов в дерме, оно сопровождается повышением активности кератиноцитов и эндотелиальных клеток и приводит к продукции провоспалительных цитокинов и хемокинов, способных рекрутировать в кожу воспалительные клетки и хемокины. Пролиферация и высокая активность T-клеток у этих пациентов увеличивают число расположенных в коже активных лимфоцитассоциированных антигенпродуцирующих Т-клеток и число сывороточных L-селектинов. Выраженность активности Т-лимфоцитов коррелирует с тяжестью течения АтД [2, 4].
Проведенные исследования показали роль Th1- и Th2-лимфоцитов в процессе сенсибилизации при АтД: Th2-лимфоциты секретируют провоспалительные цитокины, в том числе интерлейкины (ИЛ) – ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13, а также стимулируют гуморальный иммунный ответ в острую фазу, а Th1-лимфоциты, секретируя другие провоспалительные цитокины, в том числе и интерферон g, ИЛ-12, ИЛ-11, ИЛ-18, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и фактор роста опухоли b, играют роль в хронизации процесса, в результате чего и возникают повышенная выработка аллерген-специфического IgE и усиление воспалительных реакций путем накопления эозинофилов и моноцитов-макрофагов в коже [7, 8].
В последние десятилетия появились данные, подтверждающие важную роль генетических дефектов, определяющих изменения состояния кожного барьера в развитии АтД. Известно, что функциями кожного барьера являются защита кожи от внешних воздействий, предотвращение трансэпидермальной потери влаги и, таким образом, сохранение гидратации кожи путем образования на ее поверхности гидролипидной мантии [9].
В 1975 г. A.Michaels и соавт. предложили схематическую модель, объясняющую особенности проницаемости рогового слоя, назвав его brick & mortar и представив корнеоциты кирпичиками, а эпидермальные липиды – их скрепляющим раствором. В химическом отношении эпидермальные липиды представлены комбинацией церамидов, насыщенных жирных кислот и холестерина. Основными липидами, составляющими до 40% от остальных, являются церамиды. Церамиды служат основными молекулами, препятствующими потере воды из внеклеточного пространства, а их барьерная функция обеспечивается связанным с ними белковым матриксом. В настоящее время достоверно известно, что мутации гена, кодирующего филаггрин, обусловливают 20–50% случаев АтД и способствуют раннему началу и тяжелому течению экзогенного типа АтД. Как в пораженной, так и непораженной коже больных АтД количество церамидов снижено. Все это в целом способствует более легкому проникновению в кожу антигенных триггеров (аллергенов, микробов, грибов, вирусов и др.), которые и приводят к иммунному воспалению [10, 11].
В настоящее время среди важнейших факторов, влияющих на развитие симптомов АтД, поддержание иммунного воспалительного процесса и прогрессирование заболевания, рассматривают несостоятельность кожного барьера и нарушение микробиома кожи. Генетические мутации в гене филаггрина, располагающегося на длинном плече хромосомы 1q21, кодирующего синтез белка филаггрина, являются наиболее частыми предикторами АтД [2, 12].
По данным J.Thyssen, S.Kezic, снижение барьерной функции кожи, связанное с уменьшением синтеза филаггрина, отмечается у каждого больного АтД. Спектр функций белка филаггрина достаточно широк. Он способствует агрегации и стабилизации тонофиламентов, определяя структуру зернистого слоя клеток. При дефиците филаггрина нарушается липидный состав межкерацитарного цемента кожного барьера: снижается содержание церамидов или изменяется соотношение их разных типов; уменьшается содержание линолевой и g-линолевой кислот; увеличивается содержание фосфолипидов и холестерина. Продукты его распада гистидин, глутамин, аргинин, пирролидонкарбоксиловая, молочная кислоты, мочевина являются компонентами натурального увлажняющего фактора (natural moisturizing factor). Дефицит данного фактора у больных АтД сопряжен со снижением содержания воды в эпидермисе и усилением трансэпидермальной потери влаги. Дисфункция барьерных структур эпидермиса связана с увеличением синтеза химотрипсина, разрушающего корнеодесмосомы. В результате этих нарушений формируется дефект кожного барьера – его повышенная проницаемость для аллергенов, токсинов, патогенов, предрасположенность к нарушению микробиоты кожи, повышается риск колонизации кожи S. аureus, токсин которого может неспецифически индуцировать дегрануляцию тучных клеток, тем самым запуская псевдоаллергическую реакцию [13–15].
Значительное изменение соотношений числа и разнообразия бактериальной флоры, формирующей микробиоту кожи с преобладанием S. аureus, ведет к поддержанию иммунного воспаления, снижению чувствительности клеток иммунной системы к глюкокортикостероидным гормонам и развитию стероид-резистентности [16].
Достижения последних десятилетий в области молекулярно-генетических исследований обогатили дерматологов новыми высокоинформативными методами, позволяющими детально анализировать многообразие микробного пейзажа кожи и ее придатков. Была обнаружена четкая взаимосвязь между микроорганизмами и факторами, обусловливающими врожденный и адаптивный иммунный ответ в коже в норме и при патологии [17].
В 2000 г. нобелевский лауреат Джошуа Ледерберг (Joshua Lederberg, 1925–2008) предложил использовать термин «микробиом человека» для описания общего генома местных микроорганизмов (микрофлоры), колонизирующих организм в целом. К настоящему времени известно, что количество микробных клеток превышает количество собственных клеток человека в 10 раз, а количество генов обитающих у человека микроорганизмов превышает количество генов человека в 100 раз. Следовательно, микробиота кожи является геномом микроорганизмов, населяющих кожу, с которыми другие микроорганизмы поддерживают сложные взаимоотношения [18–20].
Изучение микробиоты кожи при АтД с использованием метагеномных техник показало его несбалансированность с преобладанием S. аureus. У более чем 90% больных АтД происходит колонизация кожи S. aureus, что ассоциируется с частыми рецидивами заболевания. S. аureus, обладая высокой протеолитической активностью, способен разрушать систему кожного барьера, а также активировать Т-клетки, стимулировать дегрануляцию базофилов, тучных клеток и продукцию IgE. Установлена важная роль в повышении связывания стафилококков с кожей провоспалительных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-13, действующих как адгезины. Показано, что дефект, связанный с дефицитом антимикробных пептидов E-дефензина и кателицидина, может объяснить не только высокую колонизацию кожи стафилококком, но и отсутствие защиты против вирусной и грибковой инфекции [21, 22].
Известно, что негативное воздействие на течение АтД исходит не от непосредственной колонизации кожи штаммами золотистого стафилококка, а от токсинов, которые продуцируют стафилококки. В настоящее время известно 18 разных типов энтеротоксинов. По данным литературы, тяжесть течения АтД ассоциировали со способностью стафилококка продуцировать токсин синдрома токсического шока и стафилококковый энтеротоксин В. Эти суперантигены являются активными иммуногенами, могут индуцировать кортикостероидную резистентность и снижать эффективность проводимой терапии [23].
Изучение эпидермального барьера сподвигло Альберта Клигмана к созданию нового направления в дерматологии – корнеотерапии, особенностью которой является способность кожи усваивать жиры и масла, нанесенные на ее поверхность, и использовать их для построения собственных липидов, тем самым восстанавливая нарушения кожного барьера. Именно это и лежит в основе назначения пациентам с АтД базисной терапии в виде увлажняющих и релипидизирующих кожу средств – эмолентов (от лат. emollire – смягчать). Согласно Федеральным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению дерматозов, эмоленты являются базисной терапией АтД и показаны на всех стадиях заболевания. Применение их уменьшает сухость кожи, приводит к увлажнению эпидермиса, восстановлению строения и функции эпидермального барьера [1, 16, 17].
Благодаря активному научному сотрудничеству совместно с Проектом Микробиома Человека [Human Microbiome Project] лаборатория La Roche-Posay в 2014 г. выпустила новое средство LIPIKAR BAUME AP+ – липидовосстанавливающий бальзам для очень сухой чувствительной кожи, склонной к раздражению и зуду, а также к атопии и аллергическим реакциям. Препарат отличается от остальных эмолентов не только качественным, сбалансированным составом, направленным на восстановление кожного барьера, но и инновационной разработкой, направленной на нормализацию микробиоты кожи больных АтД. В его состав входит эксклюзивный запатентованный активный компонент AQUA POSAE FILIFORMIS, лизат грамотрицательных бактерий Vitreoscilla filiformis, выращенной в термальной воде La Roche-Posay [24]. Впервые эту бактерию выделили в ноябре 1942 г. из неочищенной культуры, взятой из пруда Кембриджского ботанического сада. В 1951 г. Эрнст Прингсхайм опубликовал статью, где подробно  описал свойства семейства бактерий  Vitreoscillaceae, которые встречаются в термальных источниках [25].
В экспериментальных исследованиях было показано, что компоненты биомассы бактерий Vitreoscilla filiformis стимулируют механизмы противомикробной защиты посредством активации антимикробных пептидов [26]. 
В состав Lipikar Baume AP+ также входят:
• Ниацинамид 4% – активная водорастворимая форма витамина РР или В3. Широкое распространение в косметологии витамин получил в 1960-е годы. Он активно стимулирует процессы регенерации, микроциркуляции крови и клеточного обновления. Необходим для успешного протекания клеточного метаболизма. Усиливает защитные функции кожи против ультрафиолетовых лучей, устраняет отечность, нормализует водный баланс.
• Масло Карите 20% – восполняет дефицит триглицеридов и ненасыщенных жирных кислот в эпидермисе и восстанавливает гидролипидную мантию на поверхности кожи, интенсивно заживляет, увлажняет, смягчает, снимает раздражение кожи.
• Масло канолы 2% – обогащено омега-3 и омега-6-жирными кислотами, обладает противовоспалительным действием.
• Термальная вода La Roche-Posay – успокаивает и повышает защитные свойства кожи.
Бальзам следует наносить ежедневно в зависимости от потребности 1–2 раза в день на сухую кожу на любой участок кожного покрова, в том числе и на лицо, предварительно очищенную средством, не содержащим мыла. Для данной цели рекомендовано использование Lipikar Syndet AP+ – липидовосполняющего очищающего крем-геля. Средство не содержит парабенов, красителей и отдушек и может использоваться у младенцев, детей и взрослых. Lipikar Baume AP+ имеет нежирную текстуру, быстро впитывается, моментально смягчает кожу и уменьшает проявления ксероза. Может использоваться после душа, бассейна, бани для уменьшения сухости, зуда и раздражения кожи [28].
У пациентов с АтД при применении Lipikar Baume AP+ с особым компонентом Aqua Posae Filiformis отмечены уменьшение колонизации S. aureus, восстановление баланса микробиома кожи, достоверное уменьшение выраженности симптомов АтД (достоверное снижение SCORAD-индекса и выраженности зуда) [22, 27].
Таким образом, на сегодняшний день ключевым направлением терапии и профилактики АтД является постоянное применение наружных средств, направленных на восстановление кожного барьера и коррекцию нарушений микробиома кожных покровов. Учитывая повышенную проницаемость кожи у больных АтД и склонность к сенсибилизации, к составу эмолентов предъявляются строгие требования. Эмоленты не должны содержать раздражающих компонентов, сенсибилизаторов, консервантов, красителей и отдушек. При этом предпочтение следует отдавать средствам, действие которых направлено не только на восполнение дефекта кожного барьера, но и на восстановление микробиома кожи. Инновационный состав Lipikar Baume AP+ в полной мере отвечает этим задачам.

Сведения об авторах
Белоусова Татьяна Алексеевна – канд. мед. наук, доц. каф. кожных и венерических болезней лечебного фак-та ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова». E-mail: belka-1147@mail.ru
Габриелян Гаянэ Андраниковна – студентка 6-го курса лечебного фак-та ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова». E-mail:gaya 0412@ mail.ru
Каиль-Горячкина Мария Владимировна – канд. мед. наук, врач-дерматолог, ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова». E-mail:
ultra1147@mail.ru