Диссертации атопический дерматит у
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ. Важность изучения аллергических заболевании обусловлена их непрерывным ростом и большой социальной значимостью. Среди аллергических заболеваний у детей одно из ведущих мест занимает атопический дерматит, характеризующийся хроническим стадийным течением, клиническим полиморфизмом и развитием патологических изменений во многих системах организма. Непрерывно-рецидивирующий атопический дерматит оказывает неблагоприятное воздействие на физическое и психическое развитие детей, приводит к длительной социальной дезадаптации, обусловливает значительнее экономические потери в масштабе страны (А.Д.Адо, 1990).
Несмотря на многочисленные исследования в области атопического дерматита (Б.А.Адо, 1978, Ю.К.Скрипкин, 1983, Ю.В.Захидов, 1986, Н.П.Торопова и соавт., 1986, А.А.Каламкарян, В.А.Самсонов, 1988, Н.С.Потекаев, Н.Г.Кочергин, 1988, И.И.Балаболкин, 1989, Г.М.Чистяков, 1989, К.С.Суворова и соавт., 1989, В.Н.Гребенюк, В.Г.Акимов, 1989, Т.П.Штейлухт, 1991, L.Businco, A.Cantani, 1990. T.J.David, 1991 и др.), многие аспекты этой проблемы остаются недостаточно изученными. Не раскрыты до конца механизмы возникновения и развития атопического дерматита. Недостаточно исследовано состояние клеточного и гуморального иммунитета и особенности клинического течения атопического дерматита, связанные с характером иммунного ответа и возрастной динамикой спектра сенсибилизации.
В современной отечественной и зарубежной литературе обсуждается вопрос о целесообразности включения иммуномодулирующих средств и препаратов превентивного действия в лечебный комплекс больных атопнческнм дерматитом (А.Д.Калюжная, 1986, А.М.Маннанов, 1988, Е.Д.Стасий, 1989, Н.М.Мазина и соавт., 1989, Ю.В.Сергеев, 1990, Klene et al, 1986 и др.). Вместе с тем, до настоящего времени не определены критерии и принципы их дифференцированного применения с учетом возраста ребенка, клинической формы, характера изменений иммунологических показателен и наличия нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта. Не разработаны вопросы организации системы рационального лечения атопического дерматита в зависимости от стадии, периода и тяжести заболевания. Поэтому актуальным является совершенствование методов терапии, позволяющих остановить неблагоприятное течение кожного процесса на ранних этапах развития и добиться стойкой ремиссии при тяжелых формах.
Известно (А.М.Бухарович и соавт., 1988, Х.К.Шадыев, К.М.Ахмедов, 1991, Л.М.Карсыбекова, 1989 и др.), что на формирование патологических процессов в коже значительное влияние оказывает состояние органов пищеварения, которые испытывают большую антигенную нагрузку из-за попадания в пищу веществ, способных вызывать аллергические реакции Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта способствую!’ н.іра
станию сенсибилизации и поддерживают хроническое течение атопического дерматита. Поэтому актуальным является комплексное исследование морфофункционального состояния желудочно-кишечного тракта при атопическом дерматите.
В работах по изучению атопического дерматита как психосоматического заболевания (Б.С.Калашников, 1985, Ю.А.Ефимов, 1986, Ф.А.Зверь-кова и соавт., 1991, G.Ammon, 1985, S.Caroline, 1988 и др.), в основном, исследуются нервно-психические расстройства и личностные особенности этих больных. Практически не изучены психосоциальные факторы, влияющие на течение и исход заболевания. При лечение атопического дерматита до сих пор не учитываются отношение родителей к заболеванию и смысл болезни в контексте семейных взаимоотношений.
Комплексное изучение различных аспектов атопического дерматита у детей имеет как теоретическое, так и практическое значение, поскольку позволяет усовершенствовать диагностику и повысить эффективность проводимой терапии.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ. Изучить особенности течения атопического дерматита у детей в современных условиях и разработать систему его дифференцированного этапного лечения.
Изучить распространенность атопического дерматита у детей, проживающих в промышленных городах с неблагоприятной экологической обстановкой.
Выяснить структуру причиннозначимых аллергенов у больных атопическим дерматитом и определить комплекс элиминационных мероприятий в зависимости от преобладающего вида сенсибилизации.
Изучить частоту и степень выраженности морфофункциональных изменений желудочно-кишечного тракта при атопическом дерматите и влияние этих нарушений на его клиническое течение.
Исследовать состояние клеточного и гуморального иммунного ответа и эффективность иммуномодулирующеи терапии у детей с атопическим дерматитом.
Оценить эффективность диетотерапии и препаратов превентивного действия в системе этапного лечения атонического дерматита.
Изучить характер взаимоотношений в семьях детей с различной динамикой атопического дерматита и обосновать оптимальный объем психосоциальной помощи этим семьям.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Проведено комплексное изучение особенностей клинического течения атопического дерматита у детей в современных условиях. Выявлена высокая распространенность (58-85%о) атопического дерматита у детей, проживающих в промышленных городах с неблагоприятной экологической ситуацией. Установлено, что важными причнннозначимыми аллергенами, определяющими развитие атопическо-
го дерматита являются пищевые, бытовые, клещевые, грибковые, эпидер-мальные и пыльцевые аллергены. Доказано раннее формирование поливалентной сенсибилизации у ряда детей первого года жизни с атопическим дерматитом.
Разработан диагностический алгоритм, обеспечивающий раннюю диагностику атопического дерматита в 94.5% случаев.
У детей с атопическим дерматитом в зависимости от клинической формы и преобладающего вида сенсибилизации установлена гетерогенность иммунологических механизмов в развитии заболевания.
Впервые осуществлен субпопуляционный анализ иммунокомпетен-тных клеток с использованием широкого спектра моноклональных антител, позволяющий типировать основные субпопуляции лимфоцитов. На основе комплексной оценки показателей клеточного иммунитета и соотношения CD4 /CD8 (иммунорегуляторный индекс) выделено четыре типа иммунного ответа у детей с атопическим дерматитом.
Разработаны критерии применения различных иммуномодулирующих средств в терапии атопического дерматита и изучена их эффективность.
Предложена схема этапного лечения атопического дерматита в различные периоды заболевания. Разработан новый дифференцированный подход к назначению диетического лечения детям с аллергией к белкам коровьего молока в зависимости от степени сенсибилизации. Определены новые показания к дифференцированному применению различных препаратов превентивного действия у детей с атопическим дерматитом для достижения стойкой ремиссии и дальнейшего предупреждения рецидивов заболевания.
Впервые изучены психосоциальные факторы, влияющие на эффективность проводимой терапии. Показано, что определенные типы семейных взаимоотношений «мать-дитя» существенно влияют на течение атопического дерматита у ребенка и способствуют формированию особенностей его личности. Установлено, что формирование резистентных к терапии форм атопического дерматита происходит в семьях, где отсутствует эмоциональный контакт между матерью и больным ребенком.
У больных атопическим дерматитом выявлены нарушения функционального состояния желудочно-кишечного тракта и предложены способы их коррекции.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Установлена целесообразность комплексной терапии больных атопическим дерматитом с применением этиотропного лечения, иммуномодулирующих средств, препаратов превентивного действия и местной терапии.
Предложены рекомендации по дифференцированному использованию различных иммуномодулирующих средств (тималина, тактивина,
вилозена, зиксорина, аллерглобулина и сандглобулина) в комплексном лечении атопического дерматита.
Разработаны показания к проведению противорецидивного лечения с использованием препаратов превентивного действия (задитена, тинсета, налкрома, интала внутрь).
Рекомендовано включение в диетотерапию детей с аллергией к белкам коровьего молока соевых смесей, позволяющих быстрее добиться обратного развития кожных высыпаний.
Установлена целесообразность проведения элиминационных мероприятий в зависимости от вида сенсибилизации (бытовой, клещевой, грибковой, эпидермальной).
ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Разработанные критерии диагностики и принципы дифференцированного этапного лечения атопического дерматита у детей внедрены в аллергологическом отделении и поликлинике НИИ педиатрии РАМН, в лаборатории по изучению лечебного питания больного ребенка с группой биохимических исследований НИИ питания РАМН, в Детской клинической больнице N 13 им. М.Ф.Филатова (г. Москва), в Областной детской поликлинике N 1 (г. Мытищи), в Республиканской клинической детской больнице (г. Уфа), в Туркменском НИИ охраны матери и ребенка, на кафедре ФУВ Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова.
Материалы диссертации включены в учебный курс для слушателей кафедры ФУВ ММА им. И.М.Сеченова.
Материалы диссертации включены в методические рекомендации: 1). «Аллергические заболевания кожи у детей» (МЗ СССР, 1986); 2). «Атопический дерматит у детей (клиника, диагностика, лечение» (МЗ СССР, 1990); 3). «Использование специализированных продуктов в питании детей раннего возраста с пищевой аллергией» (МЗ СССР, 1990); 4). «Применение методов иммунокоррекции в терапии аллергических заболеваний у детей» (МЗ СССР, 1991).
Основные положения диссертации обсуждены на заседаниях аллер-гологической секции Московского общества детских врачей (1988, 1989, 1990); на Международном советско-финском симпозиуме «Опыт применения продуктов лечебного питания в педиатрии» (Москва, 1988); на Международном советско-финском симпозиуме «Пищевая аллергия у детей» (Киев, 1989); на Международной конференции «Реабилитация детей с аллергическими заболеваниями» (Смоковец, Чехословакия, 1990, 1992); Всесоюзной конференции «Аллергические болезни у детей» (Анапа, 1991), на заседании Московского научного медицинского общества дерматологов (1990).
Разработанные критерии диагностики, принципы терапии атопического дерматита у детей с использованием диетотерапии, препаратов превентивного действия, иммуномодулирующих средств, местного мазево-
го лечения рекомендуется внедрить в аллергологических центрах и аллер-гологических отделениях детских больниц, аллергологических кабинетах, детских поликлиниках, санаториях.
СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ: Работа изложена на 263 страницах машинописного текста, состоит из 8 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающегося 387 источников. Работа иллюстрирована 65 таблицами и 29 рисунками.
Похожие диссертации на Атопический дерматит у детей
![Клинический и иммуномодулирующий эффекты магнитоинфракрасной лазерной терапии при тяжелом течении атопического дерматита у детей раннего возраста [Электронный ресурс]](https://www.dslib.net/i/i/4327/207552.png "Клинический и иммуномодулирующий эффекты магнитоинфракрасной лазерной терапии при тяжелом течении атопического дерматита у детей раннего возраста [Электронный ресурс] Ковязина Наталья Анатольевна")
![Эффективность иммуномодуляторов нового поколения в коррекции ферментных и иммунных изменений при атопическом дерматите у детей [Электронный ресурс]](https://www.dslib.net/i/i/4307/210575.png "Эффективность иммуномодуляторов нового поколения в коррекции ферментных и иммунных изменений при атопическом дерматите у детей [Электронный ресурс] Шутова Ольга Валентиновна")
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Проблема атопического дерматита (АД) является одной из наиболее актуальных в дерматологии и педиатрии Она имеет большое медико-социальное значение в связи со значительной распространенностью АД и тенденцией к затяжному тяжелому его течению, что приводит к резкому снижению качества жизни, к формированию психосоматических расстройств, и в итоге к социальной дезадаптации (Кочергин НГ, 2001, Львов АН, 2001, НГ Короткий и соавт, 2003, Субботина МА, 2005, Taneb С, Масу G, Sibaud V, 2004, Bos JD, 1997, 1999, 2004) Частота АД среди детей достигает 15-20 % (Балаболкин ИИ, Гребенюк ВН, 1999, Балаболкин ИИ, 2004)
В настоящее время достигнуты определенные успехи в изучении патогенеза АД, который определяют как иммуноопосредованный дерматоз с генетической предрасположенностью Однако до настоящего времени сохраняется необходимость исследования механизмов развития этого заболевания, разработки и совершенствования безопасных и эффективных методов лечения АД у детей
С позиций современных достижений клинической иммунологии и генетики атопия определяется как способность организма к повышенной продукции IgE в ответ на действие аллергенов Она связана с наследственной предрасположенностью к аллергии, Th2-клеточным иммунным реакциям, последующим развитием аллергического воспаления и неспецифической гиперреактивности тканей, вовлекаемых в аллергический процесс (Тихомиров А А, 2002, Короткий Н Г и соавт, 2003, Балаболкин ИИ, 2003, Barnes К S, 2000)
В патогенез атопических болезней вовлечены гены, осуществляющие контроль иммунного ответа, факторы, обуславливающие развитие аллергического воспаления (медиаторы воспаления, хемокины, молекулы межклеточной адгезии), гены цитокинов и рецепторы к ним, гены внутриклеточных сигнальных молекул (Коненков В И , Свечникова Н Н , Флек Е В , 2003, Kato A , Fukm К et al, 2003)
Взаимодействие клеток иммунной системы при развитии аллергического воспаления осуществляется при высвобождении цитокинов ИлЗ, Ил4, Ил5, Ил13, GM-KSF, которые координируют активацию тучных клеток, базофилов, эозинофилов и индуцируют продукцию IgE В-лимфоцитами Преобладание активности ТЬ2-типа иммунного ответа при АД приводит к снижению активности Thl-лимфоцитов и связанному с ней дефициту ИФНу (Эртнеева И Я , 2005, Kim К Н et al, 2004)
Недостаточность ИФНу, в свою очередь, снижает контроль за синтезом и экспрессией Ил4, Ил 13, IgE В то же время частота вторичного инфицирования при АД может быть связана с приобретенной иммунной недостаточностью, при которой определяется снижение защитных механизмов, фагоцитарной способности нейтрофилов, функциональной активности NK-клеток, секреторная недостаточность ИФНу (Долгина Е Н , Беляев Д Л , Щербакова М Ю , 2006)
Нарушения механизмов иммунной регуляции при АД неоднозначны, так как у 25-30% больных не обнаруживается высокого уровня IgE ИФНу имеет тенденцию к повышенному содержанию, а Ил4 не отличается высокими значениями Многие исследователи утверждают (Нишева Е С и соавт , 2003, Матушевская Е В и соавт , 2004, Субботина М А, 2005), что высокий уровень продукции IgE не всегда коррелирует со степенью тяжести атопического дерматита В связи этим возникает предположение о возможных различных механизмах нарушений иммунной регуляции при АД, что необходимо учитывать при разработке патогенетической терапии различных вариантов болезни
Важное значение при АД имеет нейроэндокринная регуляция иммунного ответа Известно, что стрессовая реакция зависит как от характеристик стрессорных факторов, так и от адаптационных возможностей организма Исследования, проведенные рядом нейрофизиологов (Sakami S et al, 2004), демонстрируют связь пассивной стратегии поведения в условиях стресса со снижением уровня моноцитов, Т-лимфоцитов и повышением содержания эозинофилов в крови В то же время определяется низкий уровень продукции ИФНу лимфоцитами периферической крови Установлено, что тип акцентуации личности связан с особенностями гуморального иммунитета В этой
связи представляется интересным изучить риск развития психоэмоциональных нарушений у детей, страдающих АД, определить типологию аффективных расстройств и разработать методы их коррекции с направленной иммунокоррекцией в комплексной терапии
К направленной иммунокоррекции относится иммуносупрессивная терапия АД Используются эффективные средства такие, как циклоспорин А (сандиммун-неорал), топические кортикостероидные препараты, которые обладают определенными побочными эффектами и осложнениями, что ограничивает их применение в детской дерматологической практике Тимодепрессин — синтетический дипептид, обладает супрессивным действием в отношении активированных клеток-предшественников В процессе изучения клинической эффективности препарата при лечении псориаза, экземы, склеродермии, аутоиммунного тиреоидита, заболеваний крови была установлена его безопасность и высокая эффективность Известно, что тимодепрессин не вызывает побочных эффектов, присущих другим препаратам супрессивного действия Развитие вторичного инфицирования у больных АД приводит к утяжелению течения заболевания Панавир -противовирусный препарат растительного происхождения, способствует восстановлению неспецифической защиты организма и индукции эндогенного интерферона, в связи с чем его можно использовать при лечении осложненных форм АД Многие исследователи подчеркивают важнейшую роль психоэмоциональных расстройств при длительном течении АД и значительное повышение эффективности комплексной терапии при использовании средств, корригирующих аффективные состояния Наше исследование направлено на изучение и разработку методов комплексной терапии АД у детей
Цель:
Изучить закономерности развития атопического дерматита у детей, используя современные концептуальные взгляды на патогенез заболевания, включающие генетические, иммунологические и нейровегетативные аспекты, и с учетом выявленных нарушений взаимодействия многокомпонентной системы разработать патогенетический подход к комплексной терапии этого заболевания
Задачи:
Выявить некоторые клинические особенности атопического дерматита у детей и роль генетических факторов в его формировании
Определить возможные ассоциации полиморфизма гена р40 Ил 12 при атоническом дерматите и его влияние на определенные этапы иммунопатогенеза
Установить степень активации клеток иммунной системы при атопическом дерматите у детей и их участие в аллергическом воспалении
Оценить степень дисбаланса цитокинов, влияющих на формирование Тп2/ТЫ-типы иммунного ответа при атопическом дерматите
Определить патогенетическую роль психогенных расстройств в развитии атопического дерматита у детей и установить их взаимосвязь с аффективной типологизацией
На основании клинико-иммунологических особенностей различных вариантов атопического дерматита у детей определить направленность иммунотерапии
Патогенетически обосновать и оценить клиническую эффективность применения тимодепрессина и панавира, препаратов антидепрессивной направленности в комплексной терапии атопического дерматита у детей
Научная новизна работы.
Впервые на большом клиническом материале проведена комплексная научно-исследовательская работа, основанная на современной концепции патогенеза атопического дерматита, отражающей клинические, генеалогические, генетические, иммунологические и психоэмоциональные аспекты Впервые при АД определялись возможные ассоциации полиморфизма гена 1188А/С Было установлено достоверное снижение частоты аллеля А у больных атопическим дерматитом по сравнению со здоровыми детьми, что свидетельствует о сниженной экспрессии Ил 12 и его участии в патогенезе заболевания за счет влияния на баланс Thl/Th2 Определено нарушение
взаимодействия Т- и В-лимфоцитов при формировании аллергического воспаления, выявлено преобладание процессов активации над апоптозом В-лимфоцитов и дисбаланс цитокинов, влияющих на дифференцировку В-лимфоцитов в антителпродуцирующие клетки Преобладание активационных процессов определило направленную супрессивную иммунокоррекцию с использованием тимодепрессина Впервые продемонстрирована возможность применения высокоэффективного восстановления защитных механизмов при развитии осложнений атопического дерматита с использованием панавира Проведенные исследования аффективных расстройств показали преобладание выраженной тревожности у детей с атопическим дерматитом, а при длительном, тяжелом течении заболевания определялись признаки астено-тревожных состояний, разработана психокорригирующая терапевтическая тактика На основании динамического наблюдения за больными атопическим дерматитом разработан комплекс лечебных мероприятий, позволяющих адекватно влиять на патогенетически значимые нарушения, приводящие к развитию патологического процесса
Практическая значимость.
Практическая ценность выполненной работы заключается в расширении представлений врачей — детских дерматологов, педиатров, аллергологов о возможных причинах развития атопического дерматита и механизмах формирования патологического процесса Проведенные исследования уточняют роль нарушений взаимодействия клеток иммунной системы, принимающих участие в развитии аллергического воспаления, выявленные психосоматические изменения выступают в качестве одного из нарушенных компонентов системы взаимодействия Разработан высокоэффективный и безопасный метод лечения, включающий направленную иммуносупрессию и коррекцию психоэмоциональных расстройств, а также при развитии осложнений терапия, влияющая на защитные механизмы Комплекс исследований позволяет оценить степень выраженности патологического процесса и определить прогноз заболевания, а также использовать его для контроля за эффективностью проводимой терапии
Положения, выносимые на защиту.
1 Развитие атопического дерматита обусловлено генетическими
факторами, формирующими наследственную предрасположенность к
возникновению заболевания В патогенез атопического дерматита
вовлечены гены, осуществляющие контроль иммунного ответа, гены
цитокинов и рецепторов к ним
Развитие аллергического воспаления при атопическом дерматите обусловлено нарушениями взаимодействия клеточных систем, высокой степенью активации клеток иммунной системы, дисбалансом цитокинов, определяющим влияние на выраженность типа иммунного ответа
Степень тяжести атопического дерматита коррелирует с нарушениями регуляции иммунного ответа и преобладанием активационных процессов над апоптозом, дисбаланс цитокинов приводит к потере контроля над процессами пролиферации и дифференцировки определенных субпопуляций лимфоцитов Важная роль в развитии осложнений атопического дерматита принадлежит снижению защитных механизмов и развитию вторичной иммунной недостаточности
4 Аффективные расстройства у детей с атопическим
дерматитом оказывают отрицательное влияние на течение патологического
процесса даже при слабовыраженных симптомах и связаны с низкими
адаптационными возможностями больных На фоне течения атопического
дерматита с депрессивными расстройствами формируются устойчивые
нарушения вегетовисцерального характера, свидетельствующие о
стрессовой природе заболевания
5 Направленная иммунокоррекция с учетом преобладания
активационных процессов, степени выраженности иммунной
недостаточности при развитии осложнений в комплексе с коррекцией
психосоматических расстройств является адекватным методом лечения,
оказывающим позитивное влияние на нарушения многокомпонентной
системы взаимодействия
Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на совместной научно-практической конференции кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета,
кафедры детских болезней №2 педиатрического факультета РГМУ, на II (г Воронеж, 2004) и III (г Санкт-Петербург, 2005) педиатрическом форуме, на IX Всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, 2005), на 2 конференции в системе постдипломного медицинского образования (Санкт-Петербург, 2005), на XIII Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), на научно-практической конференции «Терапия социально значимых заболеваний в дерматовенерологии Новые лекарственные препараты и средства в дерматологии и косметологии» (Москва, 2004), «Рахмановские чтения» (Москва, 2005)
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 30 научных работ, монография, 2 патента
Внедрение в практику. Полученные результаты внедрены в практику работы дерматоаллергологического отделения ГУ РДКБ, используются в учебной программе кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, в программе общего усовершенствования врачей-дерматовенерологов на курсе детской дерматовенерологии и клинической микологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ
Похожие диссертации на Патогенетическое обоснование комплексной терапии атопического дерматита у детей
